MET基因的蛋白过表达、扩增以及第14号外显子跳跃突变与多种癌症的发生及发展有关。MET第14号外显子跳跃突变可以导致受体的稳定性增加，并由此导致后续的细胞信号转导通路持续激活。在非小细胞肺癌中，该突变约占3%~4%，且与其他突变不同时出现，携带该突变的患者预后往往较差。约有1%~6%的非小细胞肺癌患者携带MET扩增，在非小细胞肺癌中，对MET过表达的治疗并未展现出获益。然而携带MET第14外显子跳跃突变或高水平扩增的患者，却有可能是潜在的标志物。卡马替尼是一款高选择的MET抑制剂，既往的体内及体外研究发现，该药对于MET激活具有良好的抑制作用。此外，卡马替尼具有良好的通过血脑屏障的作用。本研究报道了 GEOMETRY多队列研究的数据，旨在探索卡马替尼在携带上述两种突变患者中的疗效及安全性。

 

GEOMETRY mono-1是一项前瞻性、国际、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在探索卡马替尼在携带MET第14外显子跳跃突变或扩增的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。纳入患者均为组织病理学或细胞病理学确诊的IIIB或IV期非小细胞肺癌患者，年龄≥18周岁，不携带EGFR或ALK基因突变，且至少具有一个可测量病灶。既往两周糖皮质激素剂量无增加的脑转移患者或脑转移病灶稳定的患者可以入组。基于患者MET基因突变状态及既往是否接受治疗，共分5个队列，另有两个扩展队列，对研究数据进行外部验证。符合入组标准的患者接受卡马替尼400mg，每日两次的治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。本研究主要终点为ORR，次要研究终点为反应持续时间、研究者评估的 DCR、PFS、OS以及安全性等。该研究各个队列之间不进行严格的统计假设，不进行正式的比较分析。

 

共计364例患者入组该研究，队列1~5中，97例患者为MET第14号外显子跳跃突变，210例患者携带MET扩增(图1)。

 

图1. 患者入组流程

 

队列1~4为经治患者，既往接受过1~2种治疗，队列5a和5b为既往未经过治疗的患者。携带跳跃突变的患者，年龄比扩增的患者略微更大，女性、不吸烟患者的比例更高，队列6包含34例患者，包括3例MET扩增的患者，且其扩增数大于10；以及31例MET第14外显子跳跃突变的患者，患者既往接受过一种治疗(图2)。

 

图2. 患者一般特点

 

在2020年1月进行最终分析时，MET扩增拷贝数低于10的患者，即队列(1b、2、3)，因疗效较差而被提前关闭。

 

疗效：MET第14号外显子跳跃突变患者，经独立评审委员会评估后的ORR分别为：经治患者ORR为41%，初治患者为68%，中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月。卡马替尼带来的疾病缓解往往比较迅速，两组分别有82%和68%的患者在首次疗效评估时即达到最大疗效；73例患者中，二代测序和基于PCR的检测结果，有99%的患保持一致(图3)。

 

图3. 携带跳跃突变患者的接受治疗后的瀑布图

 

独立评审委员会评估的中位PFS分别为5.4个月和12.4个月(图4)；研究者评估的数据与此相仿。14例患者基线有脑转移，其中13例患者可进行疗效评估，12例颅内病灶得到控制，7例出现颅内缓解，包括4例为完全缓解。在队列6中，已经接受数据分析的31例携带MET第14号外显子跳跃突变且至少接受一种治疗的患者，ORR为48%。

 

图4. 跳跃突变患者的PFS

 

携带MET扩增的患者，扩增倍数小于10的患者疗效如下：扩增倍数为6-9的患者，ORR为12%，扩增倍数为4-5的患者，ORR为9%；扩增倍数小于4的患者，ORR为7%；三组的中位PFS分别为2.7个月、2.7个月和3.6个月。

 

MET扩增倍数≥10的患者疗效如下：经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设的下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月(图5)。

 

图5. 扩增患者接受卡马替尼治疗后的瀑布图

 

中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。研究者评估的数据与此类似(图6)。

 

图6. 扩增患者接受治疗后的PFS

 

安全性：患者中位暴露时间为6.6周至48.2周，最常见任何级别不良反应为外周水肿、恶心、呕吐，67%的患者出现全因不良反应，较常见的为外周水肿、恶心、呕吐及血肌酐升高。13%的患者出现治疗相关的严重不良事件并导致11%的患者治疗永久终止。2%的患者因外周水肿导致治疗终止。13例患者非疾病进展导致死亡，经过独立评审委员会评估，1例可能和治疗有关(图7)。

 

图7. 患者的整体不良反应

 

参考文献

Wolf J et al. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957.

DOI: 10.1056/NEJMoa2002787.

文献来源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32877583/