前言：一代EGFR-TKI上市已经超过10年，8项前瞻性临床研究为一代EGFR-TKI的一线应用提供了充分的循证医学证据。过去10余年中，这类药物的临床应用积累了大量的真实世界数据。近期，国际抗癌联盟(UICC)的官方杂志——International Journal of Cancer及Clinical Lung Cancer杂志分别发表了大样本真实世界研究，分析一代EGFR-TKI在真实世界中的应用。《肿瘤瞭望》进行编译，与读者共享。

 

第一项研究发表于International Journal of Cancer杂志，是由我国台湾学者进行的，研究纳入2011年至2015年中国台湾癌症数据库中的所有IIIb/IV期非小细胞肺癌患者，排除以下患者：年龄≤20岁或＞100岁；EGFR基因突变阴性或未知；PS评分＞2分；有自身免疫系统缺陷或既往接受器官移植；非一线使用EGFR-TKI类药物。最终，研究共筛查24897例患者，7437例患者接一线接受EGFR-TKI类药物治疗，1497例患者因同时使用化疗、接受两种TKI类药物治疗或在TKI治疗之前，接受过姑息治疗等被排除入组，最终，共计5940例患者纳入疗效分析(图1)。

 

图1. 患者入组流程

 

分别有67%、23%和12.7%的患者接受吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼治疗。吉非替尼组的男性患者比例更低，占比为34%；阿法替尼组中位年龄62.5岁，更年轻，同时，阿法替尼组PS评分为2分的患者比例更低，占比为9.7%(图2)。

 

图2. 三组患者基线特点

 

吉非替尼组、厄洛替尼组和阿法替尼组的中位OS分别为22.8个月、23.9个月和未达到；1年的OS率分别为74%、75%和80%，两年OS率同样相似，多因素分析显示，阿法替尼较吉非替尼显示了更好的OS，但较厄洛替尼并没有显示出OS的优势。

 

图3. 三组的OS数据

 

三组的中位至治疗失败时间分别为11.9个月、12.7个月和15.8个月，1年治疗未失败率分别为45%、47%和58%；两年治疗未失败率相似。

 

图4. 三组的中位至治疗失败时间(TTF)

 

多因素分析显示，接受阿法替尼治疗的患者较接受吉非替尼治疗的患者，死亡风险更低(HR=0.82， 95% CI: 0.72–0.93， P=0.002)；若以厄洛替尼作为参照组，则阿法替尼组和厄洛替尼组未观察到OS的差异。多因素分析发现，男性、年龄≥65岁、IV期、PS评分为2分及吸烟的患者死亡风险相对更高(图5)。

 

图5. OS的多因素分析

 

多因素分析同时发现，与吉非替尼组相比，阿法替尼组和厄洛替尼组治疗失败的风险更低，HR分别为0.70和0.92。若以厄洛替尼组作为参照，阿法替尼组治疗失败风险更低。同时男性、年龄在18~64岁、IV期及PS评分为2分的患者更可能治疗失败(图6)。

 

图6. 导致治疗失败的多因素分析

 

这项研究为三种EGFR-TKI的应用提供了超大样本含量的真实世界证据，指导一线治疗选择。

 

另一项研究则由芬兰人基于高加索人群进行的一项研究并于近期发表于Clinical Lung Cancer杂志。该研究基于芬兰国家癌症登记系统，筛查了从2015年至2017年诊断为晚期肺癌的全部患者。由于高加索人群EGFR突变率明显低于亚洲，因此，最终共入组873例患者。全组患者中，女性占比65%，45%的患者年龄在70岁以上，82%的患者PS评分为0-1分，68%的患者一线接受EGFR-TKI治疗，分别有320例、177例和99例患者接受厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼治疗(图7)。

 

图7. 患者的基线特点

 

多因素分析发现，如果以厄洛替尼为参照，吉非替尼的疗效差于厄洛替尼(HR=1.30; 95% CI: 1.02-1.64)，但与阿法替尼的疗效不存在差异(HR=1.24; 95% CI: 0.91-1.68)(图8)。

 

图8. 多因素分析

 

吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的2年OS率分别为43%、47%和43%(图9)。

 

图9. 三组之间的OS

 

三款药物疗效的差异在脑转移患者中表现的尤其明显，有脑转移的患者，接受吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼治疗的中位OS分别为14.5个月、15.0个月和26.1个月，与厄洛替尼相比，吉非替尼在这部分患者中的疗效更差。

 

两篇最新的文献借助大样本真实世界研究，部分研究结论相似，其中很重要的一点就是发现厄洛替尼的疗效似乎略微优于吉非替尼，中位PFS的差异在3个月左右，相异于我们既往认为的EGFR-TKI类药物的PFS不存在差异的观点。其实，关注临床试验的同行可能知道，吉非替尼的PFS一般比较稳定，均在10.0个月左右，而厄洛替尼则会经常超常发挥。此外，基于临床前研究的结果，厄洛替尼给药剂量为最大耐受剂量，而吉非替尼的给药剂量离最大耐受剂量尚有一定的窗宽，因此，从理论上讲，厄洛替尼的疗效或有可能也会优于吉非替尼。

 

参考文献：

1.Hsieh YY et al. Int J Cancer . 2020 Aug 15;147(4):1107-1116.

DOI: 10.1002/ijc.32841.

2.Gijtenbeek RGP et al. Clin Lung Cancer. 2020 May 22;S1525-7304(20)30159-5.

DOI: 10.1016/j.cllc.2020.05.019