去势抵抗性前列腺癌（CRPC）之前一直是临床难治性疾病，也是前列腺癌领域研究的热点。前列腺癌新药研发的重大进展，也多集中于这个阶段。在ADT 治疗的基础上，随着一系列新药的上市，包括阿比特龙、恩扎卢胺、多西他赛等，改善了mCRPC的治疗现状和患者生存，而SPARTAN、ARAMIS和PROSPER等研究结果的陆续发布也改变了nmCRPC的治疗格局。得益于这些新的治疗药物，目前临床中对CRPC治疗已有了更多选择。那么本次2020 EAU中 CRPC又有哪些进展呢？

 

本期“益普生直击2020泌尿肿瘤国际会”栏目特邀中山大学肿瘤防治中心泌尿外科主任周芳坚教授，与您分享CRPC最新进展。

 

 

随着PSMA-PET/CT在CRPC阶段应用的发展，对既往CT、骨扫描、MRI等传统影像学检查手段未发现转移灶的前列腺癌，现在可早期发现那些以前发现不了的转移灶，这有助于治疗决策（图1）。对于PSA>0.2 ng/ml的患者，PSMA-PET/CT阳性诊断率超过50%^[1]，相对于传统影像学手段，PSMA-PET已大大提高了阳性病灶的检出率。对于CRPC患者寡转移灶，通过PSMA-PET影像学明确后，可采用针对性局部如放疗或手术切除。影像学诊断的进步提高了CRPC的疗效。

 

图1. PSMA-PET/CT在CRPC中的应用

 

 

CPRC M0阶段一线治疗包括阿帕他胺、恩扎卢胺及Darolutamide，到了M+阶段一线治疗药物有阿比特龙、卡巴他赛、多西他赛、镭-223等。一线治疗失败后，如何选择二线治疗药物有时很困难，好在现在有了一些进展，例如以骨转移为主合并疼痛的mCRPC患者，镭-233治疗不仅有很好的止痛效果，也能改善患者生存。

 

今年的TheraP研究提示，在多西他赛或新型内分泌药物治疗后，二线应用¹⁷⁷Lu-PSMA或卡巴他赛进行头对头比较，以PSA反应率（定义为PSA下降50%以上）为主要终点，¹⁷⁷Lu-PSMA组显著优于卡巴他赛组（66% vs. 37%，P<0.001）^[2]（图2）。在KEYNOTE-199研究队列4和队列5中，纳入人群是经恩扎卢胺治疗后出现疾病进展的mCRPC患者，在恩扎卢胺基础上加用帕博利珠单抗治疗。中位随访13.7个月，在按RECIST标准具有可测量病灶的队列4中，OS未达到；在入组人群特征为骨转移的队列5中，OS为18.8个月，初步显示PD-1单抗在mCPRC中的疗效。

 

图2. TheraP研究主要终点PSA50-RR结果

 

SWOG S0421研究证实基线CTC≥5个的mCRPC患者疾病进展风险是CTC<5个患者的2.92倍（P<0.001）^[3]，提示CTC对mCRPC患者多西他赛化疗疗效有预测价值。FIRSTANA研究和PROSELICA研究中，无论是在一线还是二线应用多西他赛/卡巴他赛，如cfDNA浓度越高，生存预后越差^[4]。SYNERGY研究在应用多西他赛的mCRPC患者中，mGSTP1与OS显著相关，如能检测到mGSTP1预示OS短^[5]。（图3）

 

图3. CTC、cfDNA和mGSTP1预测紫杉类化疗在CRPC中的疗效

 

此外多项研究证实，CTC中AR-V7的高表达与阿比特龙疗效差存在相关性，对于AR-V7阳性患者应优先选择多西他赛化疗。TRITON2和Galahad研究均证实，在HRR相关基因中，PARP抑制剂对BRCA1/2基因突变患者的疗效优于其他ATM、CDK12、CHEK2等基因突变者。在阿比特龙或恩扎卢胺治疗后失败的mCRPC患者中，奥拉帕利能改善BRCA1/2基因突变患者的无疼痛进展时间、中位PFS和OS。

 

CRPC患者在影像学诊断、分子病理学对治疗分层的指导及疗效预测、新型药物治疗的进展日新月异，不断推动CRPC向精准化治疗发展。CRPC从当前的不可治愈走向可愈之路指日可待。

 

参考资料：

1. Marlon Perera ， Nathan Papa ， Daniel Christidis， et al. Sensitivity， Specificity， and Predictors of Positive 68Ga–Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis [J]. European Urology， 2016， 70(6).

2. 5500-TheraP: A randomised phase II trial of 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) theranostic versus cabazitaxel in metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel: Initial results (ANZUP protocol 1603).

3. Amir Goldkorn， Nicholas J. Vogelzang， Louis M. Fink， et al. Circulating tumor cell (CTC) counts and CTC telomerase activity (TA) as prognotic markers of overall survival (OS) in SWOG S0421: Docetaxel with or without atrasentan for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2012， 30(30_suppl):1.

4. Mehra N， Dolling D， Sumanasuriya S， et al. Plasma cell-free DNA concentration and outcomes from taxane therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer from two phase III trials (FIRSTANA and PROSELICA)[J]. European urology， 2018， 74(3): 283-291.

5. Izumchenko E， Grievink L S， Rosenbaum E， et al. GSTP1 as a Potential Marker of Early Chemotherapy Response for Noninvasive Detection[J]. 2019.

 

 

 

DIP-CN-002616   2020/7/27