在日本，约一半左右的肺癌发生于75岁以上的老年人，几项指南认为，PS评分较好的患者治疗剂量不需要调整，但是既往研究发现，在日本的老年(年龄≥75岁)患者中，多西他赛单药已经拥有较好的疗效，在此基础上进一步联合铂类药物并未给患者带来进一步获益。贝伐珠单抗是一款针对VEGF的单克隆抗体，既往研究发现，在卡铂联合紫杉醇治疗的基础上，进一步联合贝伐珠单抗可以改善患者的OS，疾病死亡风险下降21%，亚组分析发现，70岁以上的老年人并不能从这一治疗中获益，但另一项回顾性研究发现，在老年人中，联合贝伐珠单抗可以带来OS的获益，因此，贝伐珠单抗在老年患者中的疗效尚有争议，需要一项前瞻性来研究来确认贝伐珠单抗联合细胞毒类药物是否能给非鳞、非小细胞肺癌的晚期高龄患者带来获益。

 

这是一项开放标签、多中心、随机、II期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的非鳞、非小细胞肺癌患者，患者年龄≥75周岁，PS评分0~1分，既往未接受过化疗，接受EGFR-TKI或ALK-TKI治疗的患者允许入组，存在有症状脑转移、大量胸腔积液或腹腔积液的患者不允许入组。符合入组标准的患者，按照1:1的比例随机分为多西他赛联合贝伐珠单抗组或培美曲塞联合多西他赛组，其中多西他赛治疗剂量为50 mg/m2，贝伐珠单抗治疗剂量为15 mg/m2，培美曲塞治疗剂量为500 mg/m2，每周期第1天给药，每3周为一个疗程。前6个月每6周进行一次疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。患者应当持续接受治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或撤销知情同意。

 

本研究从2014年10月至2017年5月进行患者入组，但由于入组时间过于缓慢，研究被提前终止，最终共计103例患者入组。多西他赛和培美曲塞组分别入组51例和52例患者。但4例患者排除疗效分析，其中3例不满足入组标准，1例出现方案违背，最终两组分别有49和50例患者纳入全分析集(图1)。

 

图1. 患者入组流程

 

两组之间基线特点均衡可比，全组中位年龄79岁，60.2%的患者为男性，59.2%的患者有吸烟史，46.6%的患者PS评分为0分，93.2%的患者为腺癌，14.6%的患者基线有脑转移，分别有27.2%和2.9%的患者携带EGFR和ALK基因突变，其中，24.3%携带EGFR突变的患者接受过TKI治疗(图2)。

 

图2. 患者基线特点

 

多西他赛和培美曲塞的中位治疗周期数分别为5和7.5周期，相对治疗剂量强度分别为82%和94%。贝伐珠单抗治疗周期数分别为5周期和6周期，相对剂量强度分别为98%和96.5%。全组患者中位随访时间为11.2个月，数据分析时，77例患者出现疾病进展，多西他赛组和培美曲塞组的中位PFS分别为6.1个月和4.6个月(HR=1.03; 95% CI: 0.66–1.61)，6个月的PFS率分别为50.6%和43.9%，12个月的PFS率分别为23.1%和24.9%(图3)。

 

图3. 两组之间的PFS

 

研究者评估的PFS分别为7.6个月和7.5个月(HR=1.06; 95% CI: 0.66–1.68)，两组之间的ORR分别为42.9%和40%，差异无统计学意义(P=0.839)，DCR分别为91.8%和94%，差异同样无统计学意义(P=0.715)。

 

数据分析时，共计39例死亡事件出现，多西他赛组和培美曲塞组中位OS分别为18.7个月和26.6个月(HR=0.69; 95%CI: 0.36–1.30; P=0.247)，1年OS率分别为60.5%和69.7%(图4)。

 

图4. 两组之间的OS

 

安全性：两组3度及以上不良反应发生率分别为92.2%和75.0%。全组最常见3度及以上不良反应主要集中在血液系统，分别为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏性发热、高血压和乏力。其中，淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、乏力在多他赛组更为常见，差异均有统计学意义。多西他赛组和培美曲塞组分别有65.3%和18.0%的患者需要降低剂量。生活质量评分显示，培美曲塞组生活质量下降的程度更低。

 

 

在初治的老年非鳞、NSCLC患者中，培美曲塞联合贝伐珠单抗展示了更好的可行性、生活质量及有前景的疗效。

 

参考文献

Kozuki T et al. Transl Lung Cancer Res. 2020 Jun;9(3):459-470.

DOI: 10.21037/tlcr.2020.03.29.

文献来源

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32676310/