在新辅助治疗中，肺癌患者完全病理学缓解率较低(5%左右)，因此临床上将主要病理学缓解率(MPR，即残留肿瘤细胞数小于10%)作为其主要研究终点。令人激动的是，在既往一项研究中，纳武利尤单抗单药新辅助治疗MPR达到45%，病理学完全缓解率(p-CR)为15%。由于在晚期肺癌中，免疫治疗的基础上进一步联合化疗，可以给患者带来更高的获益，因此本研究旨在探索在新辅助治疗领域，化疗与免疫治疗能否给患者带来进一步获益。

 

这是一项研究者发起的开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，患者入组标准为：年龄≥18周岁；基于第7版TNM分期为Ib-IIIa期病理确诊且潜在可手术切除患者的NSCLC患者，患者PS评分0-1分；不吸烟者(基于KeyNote-001研究结果，吸烟或既往吸烟者总体ORR为22.5%，而不吸烟患者总体ORR仅为10.3%)、自身免疫系统疾病者、患有间质性肺疾病患者或过去5年内有恶性肿瘤病史、正在接受免疫抑制剂治疗的患者不允许入组。患者入组前并不强制进行纵膈淋巴结检查以确定 N分期，但是需要进行PD-L1检查(基于22C3抗体进行)。符合入组标准的患者，在每周期第1天接受阿特珠单抗1200 mg联合卡铂(AUC=5)及白蛋白结合型紫杉醇(100mg/m2，每周期第1天、第8天、第15天给药)。化疗药物为白蛋白结合紫杉醇的主要原因是为了避免糖皮质激素的使用。

 

两周期治疗后患者将进行CT评估，若基于RECIST标准未发现疾病进展，则需要继续接受两周期治疗。但如果患者出现不可耐受的毒性反应，而不能接受全部4周期治疗，允许患者提前进行手术。术后每4~6个月进行一次随访。如果在研究过程中出现下述任一情况，则研究终止：a)3例或3例以上严重不良反应；b)3例或3例以上患者永久性终止治疗；c)免疫相关不良反应导致手术取消；d)、免疫相关不良反应导致手术延迟超过37天。

 

本研究主要终点为MPR，次要研究终点包括ORR、DCR、PFS及安全性等。

 

从2016年5月到2019年3月，共计39例患者符合入组标准，30例患者入组，57%为腺癌，40%为鳞癌，3%为大细胞神经内分泌癌，55%的患者PD-L1表达≥1%，27%的患者≥50%，77%的患者为IIIa期。所有患者中，97%的患者接受了手术，其中87%为R0切除。没有因不良反应而导致手术延迟的患者。末次治疗结束至手术开始的中位时间为26.5天(图1)。

 

图1. 患者基线临床病理特点

 

疗效：该研究中，主要病理学缓解率为57%，其中33%的患者出现完全病理学缓解，接受R0切除的患者，瘤体中位退缩程度达到92.5%。以50%作为截断值，未发现PD-L1表达水平和MPR之间存在相关性(P=0.67)，但基于RECIST的影像学反应和MPR之间存在相关性(P=0.0022)(图2)。

 

图2. 瘤体中位退缩程度

 

基于影像学评估时，63%为PR，30%为SD，7%为PD，1例患者出现脑转移，另外1例为淋巴结增大。PD-L1≤1%和＞1%的患者，瘤体中位退缩程度分别为34%和40%，差异无统计学意义。

 

中位随访12.9个月后，30%的患者出现疾病复发，7%的患者疑似疾病复发，已经出现复发的患者中，4例为脑复发，3例患者已经死亡，整体人群的DFS为17.9个月，OS尚未达到(图3)。

 

图3. 患者的中位DFS及OS

 

在探索性分析中，63% (19例)的患者为N2，其中包括40% (12例)病理学确诊，23%(7例)为临床确诊。

 

这19例患者中，58%的患者从N2降级为N0，11%的患者从N2降为N1，12例病理学确诊的N2患者中，58%的患者降级为N0，出现MPR和未出现MPR的患者，中位DFS分别为34.5个月和14.3个月，出现p-CR和未出现p-CR的中位DFS分别为34.5个月和未达到。N2转为N0的患者及N2转为N1或未降级的患者，中位DFS分别为14.3个月和17.9个月(图4)。

 

图4. 患者手术后的结果

 

基于组织病理亚型的亚组分析发现，腺癌患者MPR和p-CR分别为53%和33%，鳞癌患者分别为80%和50%。

 

安全性：最常见的3度及以上不良反应分别为谷丙转氨酶增高(7%)，贫血(3%)，谷草转氨酶升高(7%)，腹泻(3%)，乏力(3%)，粒细胞缺乏性发热(3%)，低钠血症(3%)，中性粒细胞缺乏(40%)，血小板下降(3%)，体重下降(3%)，另有10%的患者出现4度中性粒细胞缺乏，3%的患者出现4度低钠血症和血小板降低，未出现治疗相关的死亡事件。

 

阿特珠单抗+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇，可能是潜在可手术患者新辅助治疗选择。主要病理学缓解率较高，安全性可管理，且并没有对手术造成影响。

 

参考文献：

Catherine A Shu  et al. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):786-795.

DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30140-6.