名家解读丨Nikhil C. Munshi教授： BCMA-CART在治疗多发性骨髓瘤中的探索&解析
编者按：近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是血液肿瘤领域中炙手可热的研究方向。对于多发性骨髓瘤（MM），尤其是复发/难治MM（RRMM），BCMA-CART显示出极高的缓解率，为RRMM的治疗带来了新的选择。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国丹娜法伯癌症研究院骨髓瘤中心知名专家Nikhil C. Munshi教授的一项研究（KarMMa研究，大会摘要号：8503）显示，BCMA-CART可有效治疗RRMM患者，且毒副作用可控。为了深入理解BCMA-CART在MM领域中的应用，《肿瘤瞭望》特邀联线了Munshi教授，请他针对该研究及BCMA-CART在MM治疗中的应用进行了全面解读。
《肿瘤瞭望》：请您谈一谈BCMA-CART的作用机制？为何它的治疗有效率这么高？
Munshi教授：CAR-T细胞是应用患者自身的正常免疫细胞并进行相应修饰，然后可识别和攻击患者体内的肿瘤细胞。目前，BCMA是MM的治疗靶点，它仅表达于骨髓瘤细胞和正常的浆细胞中，而在人体的其它细胞中并无表达。因此，当我们将这种特异性灌输于CAR-T细胞时，能使CAR-T细胞靶向于骨髓或肿瘤细胞存在的任何地方，故使CAR-T具备特异性是其首要关键。其次，如何通过免疫机制来杀灭肿瘤细胞、被病毒感染的细胞或其它细胞是第二个重要方面，其实CAR-T细胞的杀伤机制不同于化疗药物、硼替佐米等其它药物的传统杀伤机制，它将BCMA作为特异性靶点，然后通过免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，能达到极高的总体有效率。目前，多家医药公司设计出以BCMA作为特异性的靶点的CAR-T产品，研究结果显示，在晚期MM患者中的治疗有效率可达80%~100%。BCMA-CART之所以如此有效，是因为其独特的杀伤机制能克服传统的耐药性，并且可靶向于特定的细胞。
《肿瘤瞭望》：能否谈一谈在CAR-T治疗相关的神经毒性方面，KarMMa研究中的神经毒性发生率为何高于CARTITUTE-1和EVOLVE研究？
Munshi教授：在淋巴瘤、白血病及MM的CAR-T治疗中，神经毒性是非常严重的不良反应，它表明在CAR-T输注过程中存在神经功能的混乱，其发生机制有多种原因（在此不详细讨论），可能是T细胞的自身原因，也可能与免疫反应、炎症改变等各种因素相关。但是，CAR-T神经毒性的严重程度可根据ICE评分或数字来进行程度分级。1级神经毒性通常存在意识水平的下降，但患者可自发觉醒，无其他免疫或神经学不良反应。2级神经毒性患者的意识水平很低，但可被唤醒。3级神经毒性的患者需要触觉刺激方可唤醒，存在或不存在局灶性或快速的全身性癫痫、脑电图的改变，无其它神经学缺陷。4级神经学毒性的患者无法被唤醒，癫痫发作的程度更严重。
在神经毒性的管理方面，1~2级患者通常采用支持治疗，即完善相关检查、给予抗癫痫药、控制脑水肿等。3级患者（甚至某些2级）需要给予更积极的治疗措施，除外支持治疗，还需要给予地塞米松10~20mg 静脉滴注（每6小时1次）进行治疗，应用控制癫痫的药物，部分患者可能需要采用更高剂量的糖皮质激素。妥珠单抗（tocilizumab）也是CAR-T神经毒性的治疗手段之一，可用来治疗细胞因子释放综合征（CRS）和4级神经毒性患者，4级患者还需要支持治疗，例如高通气、减轻脑水肿等等。此外，还需要与神经重症科的医生进行及时沟通，采取更积极的措施来处理神经毒性，尤其是3级以上的患者。
在KarMMa研究中，神经毒性的发生率为17.3%，但3级以上的神经毒性发生率却非常低。在EVOLVE研究中，神经毒性的发生率为13.3%， CARTITUTE-1 研究中为10.3%，但这两项研究中的患者数较少（分别62和29例患者）。因此，这几项研究中的神经毒性发生率在10%~17%之间，都处于10%~20%区间内，我认为其差别并不能明显分出高低，并且此三项研究中的神经毒性都以1~2级为主，3级以上较为少见。
总体上而言，相较之于其他恶性肿瘤而言，CAR-T治疗在多发性骨髓瘤中的神经毒性发生率相对更低，发生频率及严重程度也更低。在KarMMa研究中，3级神经毒性发生率为3%，我并不认为神经毒性是BCMA-CART的主要问题。
《肿瘤瞭望》：BCMA-CART细胞的输注量与不良反应存在怎样的相关性？如何确定BCMA-CART的最佳剂量？是否存在个体化输注量？有必要性吗？
Munshi教授：这是非常重要的问题。在KarMMa研究中，CAR-T细胞输注剂量与治疗反应之间存在显著的关联，其患者分别接受150×106、 300×106 和450 ×106 个BCMA-CART细胞的输注（其中450 ×106 超过了靶剂量）。当BCMA-CART细胞输注剂量较高时，总体缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）有显著的增加，因为我认为维持较高的BCMA-CART细胞输注剂量是非常关键的。但同样，其输注剂量与细胞因子释放综合征（CRS）的发生率亦有关联，150×106个BCMA-CART细胞时，其CRS发生率为50%， 300×106个BCMA-CART细胞时，CRS为76%，而450 ×106 个BCMA-CART细胞时，CRS则为96%，但需要指出的是，每个剂量组中的CRS严重程度都较轻。对于150×106剂量组而言，CRS并非主要问题，当剂量更高时，BCMA-CART细胞的输注量虽然会增加CRS发生率，但并不会导致CRS的严重程度明显增加。因此，我认为在KarMMa研究中，BCMA-CART细胞剂量应保持为450 ×106 个，这非常重要。
关于神经毒性方面，目前并未发现BCMA-CART细胞的输注剂量与神经毒性存在显著相关性，故高剂量的BCMA-CART并不意味着更容易导致神经毒性。所以，我认为有必要保持较高的BCMA-CART细胞输注剂量，它能带来更高的治疗反应率，CRS发生率虽然上升，但CRS严重程度并不增加。此外，我们现阶段的计划是探寻BCMA-CART的最佳输注剂量，而并非将其剂量个体化。当研究者和医药公司研发出了其他的BCMA-CART产品时，我们可根据患者体重、血容量或其他因素来探索BCMA-CART的个体化剂量，但目前，应用固定剂量的BCMA-CART也能带来较高的治疗反应率，且CRS也可控。
《肿瘤瞭望》：您认为CAR-T治疗后复发的主要原因是什么？是否能预测其复发？
Munshi教授：这是一个非常重要的问题，目前我们和其他研究者都正在探索CAR-T治疗后复发的相关问题。基于现有已完成的小样本研究（包括KarMMa或其他研究），BCMA抗原的丢失似乎并非主要原因，虽然有些MM患者出现了BCMA抗原的丢失，但毕竟是很少数的。首先，我们认为CAR-T细胞缺乏持久性、无法在体内足够长时间地存活或许是导致复发的重要原因之一。第二，免疫微环境的改变也可能是复发的主要原因之一。第三点，肿瘤部位可能与CAR-T后复发亦有关联，例如，髓外部位的肿瘤能屏蔽CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用，进而“保护”肿瘤细胞，这也是CAR-T复发的部分原因。
因此，我认为CAR-T治疗后的复发存在多种机制，BCMA抗原的丢失尽管存在，但仅仅是次要原因。在今后，若有相关研究证实了CAR-T后复发的驱动机制，则能启示我们如何去克服CAR-T后复发。但目前更重要的问题在于，CAR-T治疗往往是单次性输注治疗，缺乏维持治疗，而在多发性骨髓瘤的治疗中，没有任何其他的治疗手段是单次性的，即便在骨髓移植之后，也需要采用来那度胺进行长期维持治疗。因此，对于CAR-T治疗而言，我们需要找到能维持患者持续性、深层次缓解的治疗策略，才可避免或减少复发。
《肿瘤瞭望》：在KarMMa研究中，CAR-T用于桥接治疗的疗效如何？将来，CAR-T是否可用于其他治疗阶段？
Munshi教授：这同样是非常重要的好问题。正如您所说，KarMMa研究中88%的患者需要接受桥接治疗，这表明患者的疾病侵袭性非常高，不接受4~5周的治疗甚至无法控制疾病进展，但初期研究结果表明，CAR-T能带来较长期的深层次缓解。至于CAR-T是否可用于桥接治疗之外的其他治疗阶段，将很快进行研究，其答案是肯定的。基于很多原因，BCMA-CART目前推荐用于MM的二线治疗，某些新诊断的MM患者或许也可应用，非髓外病变的MM患者对CAR-T治疗是敏感的，并且也不存在逃避CAR-T杀伤的“避难所”，因此可有效杀伤肿瘤细胞。其次，肿瘤负荷可影响CRS的发生率，肿瘤负荷高，CRS发生率高、毒副作用就越大，因此我们首先要做的是降低肿瘤负荷，然后CAR-T治疗才能更有效。因此，很多研究将CAR-T用于二线治疗的早期阶段，也用于新诊断或高危MM患者的治疗，或者用于移植后残留病灶阳性（MRD+）、移植后快速复发的MM患者。
我认为在不远的未来，越来越多的研究会将CAR-T用于疾病的早期阶段，这是未来的趋势之一，或许能很快带来MM的治愈机会。
专家简介
Nikhil C.Munshi教授
丹娜法伯癌症研究所
哈佛医学院医学教授
Munshi博士于1984年获得印度Maharaja Sayjirao大学的医学博士学位。他在SSG医院和Maharaja Sayjirao大学完成了内部医学的研究生培训，随后在Johns Hopkins肿瘤学中心和印第安纳大学医学中心获得了研究金。他于2001年加入丹娜法伯癌症研究所，现任杰罗姆·利珀·多发性骨髓瘤中心基础和相关科学主任。
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