研究背景：紫杉醇是一种常应用于乳腺癌和胃癌等多种癌症的抗微管类药物。DHP107是一种口服紫杉醇溶液，采用DH-LASED技术，由无毒辅料配制而成，无需预先处理。DHP107对晚期胃癌患者的疗效和安全性与静脉注射紫杉醇相当（Ann Oncol 2018），并于2016年在韩国被批准为首个口服紫杉醇。在前期OPTIMAL II期研究中，主要终点客观反应率（ORR）在HER2阴性转移性乳腺癌患者和三阴性乳腺癌患者中分别为54.5%和44.4%。经研究者评估的疾病控制率（DCR）为90.9%，毒性可控，结果于2019年ESMO会议公布。根据这一结果，韩国、中国和东欧正在进行OPTIMAL 3 III期研究，美国也正在进行另一项II期OPERA研究。

 

研究方法：OPTIMAL 3研究是一项国际多中心、随机、开放的试验，纳入HER2阴性（HR+/HER2-或TNBC）复发或转移的乳腺癌患者。患者随机1:1分为研究组（DHP107）和对照组（静脉注射紫杉醇），患者于每周期第1、8、15天分别给予DHP107（200mg/m2 p.o.bid）或静脉注射紫杉醇（80mg/m2），四周为一个周期，患者根据无病间隔（DFI≤48周vs. >48周）、内脏转移状态（内脏与非内脏）和国家进行分层。从C1D1至疾病进展（RECIST V1.1）期间，每8周（67天）进行一次肿瘤评估。关键的纳入和排除标准是激素受体（ER/PR）阳性或阴性，HER2阴性，ECOG评分≤1，复发或转移性疾病未行任何化疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括ORR、总生存率（OS）、治疗失败时间（TTF）、DCR、生活质量（QoL）和安全性。总目标人数为476人（预计缺失率为10%）。本研究是以80% power评估非劣效疗效（HR=1.33）。主要终点使用单侧检验a=2.5%显著性水平进行分析，其他研究终点使用双侧检验a=5%显著性水平（95%置信区间）进行分析。首例患者于2019年1月完成入组，目前项目正在招募中，预计2020年12月完成。这项研究的最终结果将于2022年底公布。临床试验登记号：NCT 0315364。

 

孙涛教授点评

 

紫杉醇继蒽环类抗肿瘤化疗重要基石

 

紫杉醇是从红豆杉中提取的一种天然抗肿瘤药物，是临床上广受欢迎的肿瘤化疗药，获批的适应症包括卵巢癌、NSCLC、乳腺癌等。Taxol®为全球第一个上市的紫杉醇制剂，1992年12月首次登陆美国市场。截止2017年年底，Taxol®总共给BMS公司带来至少超过145亿美元的销售收入。紫杉醇可溶性差，Taxol®使用聚氧乙烯蓖麻油，导致过敏反应，用药前需要预处理。2005年2月，Abraxane®登陆美国市场，成为全球唯一上市的白蛋白结合型紫杉醇；Abraxane®不良反应低，给药时间短，适应症广，可有效延长晚期胰腺癌患者生存时间。2007年1月，CynviloqTM在韩国上市，用于乳腺癌及NSCLC，成为全球第一个上市的脂质体紫杉醇。CynviloqTM具有更高的耐受剂量，免疫风险降低。目前紫杉醇药物的上市剂型均为注射剂，使用不方便，副作用较多，口服紫杉醇制剂的开发一直是行业研究的热点。

 

口服紫杉醇的“韩国根”

 

紫杉醇单药不能通过口服被吸收，这是由于胃肠道细胞通过P-糖蛋白（P-gp）泵会排出。本研究的主角紫杉醇 Liporaxel®（DHP107）基于脂质自乳化药物递送技术开发而成，而同样的口服紫杉醇Oraxol，属于紫杉醇与Encequidar（HM30181A）的组合物，Encequidar赋予紫杉醇口服给药的潜力。Encequidar是韩美医药基于口服药物发现平台筛选出的特异性p-gp抑制剂，不会显著抑制其他转运体的活性，不会显著抑制CYP3A4的酶活性，从而不会影响到其他药物的体内代谢。除了Oraxol，Athenex公司研发管线中还包括Oratecan（口服伊立替康）、Oradoxel（口服多西他赛）、Oratopo（口服托泊替康）。

 

2016年9月9日，Liporaxel®（DHP107）在韩国获批上市，用于治疗胃癌，成为全球首个获批上市的口服紫杉醇药物。海和生物于2017年9月获得该产品的中国大陆、台湾、香港及泰国权益，于2018年3月和7月先后递交胃癌注册临床试验申请和乳腺癌国际多中心III期临床试验申请，分别于7月和10月获得相关批件。2019年SABCS会议报道与静脉注射紫杉醇单药治疗相比，口服紫杉醇Oraxol治疗转移性乳腺癌患者总缓解率显著提高50%，缓解持续时间、无进展生存期和总生存期更优。口服紫杉醇组的神经病变发生率和严重程度低于静脉注射紫杉醇组。脱发，关节痛和肌痛的发生率也较低。两组的中性粒细胞减少发生率相似，但口服紫杉醇组的4级中性粒细胞减少和感染发生率较高，胃肠道副作用也相对较多。

 

紫杉醇口服疗法给肿瘤患者更多选择，期待Liporaxel®（DHP107）在晚期乳腺癌患者具有良好的疗效，以及与其他抗癌药物联用的效果，包括抗HER2等靶向治疗和PD-L1抑制剂等肿瘤免疫药物，为晚期乳腺癌患者带来新的希望。

 

专家简介

 

 

孙涛教授

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任

中国医科大学博士研究生导师

辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任

辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任

辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者

辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委

中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委

中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员