细胞基因组的稳定依赖于细胞完整的DNA损伤修复机制。肿瘤复杂的发生过程可以归结为肿瘤细胞基因组的不断突变，以获得生长优势，细胞内外的DNA损伤因素增加同时伴有DNA损伤修复机制的缺陷可能会导致细胞的恶性转化或治疗耐受。针对DNA的损伤修复机制的靶向治疗是近年研究的热点，其中以奥拉帕利为代表的PARPi抑制剂在2018年已被FDA批准用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌的治疗。此后针对非BRCA胚系突变乳腺癌是否可从PARPi治疗中获益均在探索中。2020年ASCO报道的一项研究（摘要号1002）初步评估了奥拉帕利在DNA损伤修复（DDR））相关通路基因胚系或体系突变（非BRCA胚系突变）在转移性乳腺癌的的获益。
Abstract 1002TBCRC：奥拉帕利适应症拓展尝试，靶向DDR通路多个基因
TBCRC 048: A phase II study of olaparib monotherapy in metastatic breast cancer patients with germline or somatic mutations in DNA damage response (DDR) pathway genes (Olaparib Expanded).
本研究对DDR通路不同基因突变的转移性乳腺癌使用奥拉帕利单药进行了探索，研究入组54例患者，队列1包括非BRCA1/2的胚系DDR通路基因突变，队列2包括体系DDR通路基因突变含BRCA1/2突变，患者均接受奥拉帕利单药治疗直至进展或不耐受。结果显示队列1 ORR为29.6%，队列2为38.5%。不同的突变基因中gPALB2和sBRCA突变可预测反应，仅CHEK2和ATM突变未见应答。
专家点评
正常细胞存在多种应对DNA损伤的修复机制，以避免损伤继续扩增，带来断裂、死亡等后果。其中细胞应对DNA断裂的修复方式主要有两种，一种是修复双链DNA断裂的同源重组 (HR) 修复，另一种是PARP酶参与的单链断裂修复。单链断裂是最常见的DNA损伤类型之一，如果阻断单链断裂修复，在细胞进行DNA复制时，复制叉到达断裂DNA链时会导致双链DNA断裂的形成，此时细胞会启动同源重组修复方式修复断裂的DNA，因此，如果只是PARP酶介导的单链断裂修复途径出现异常，细胞仍可以依赖同源重组修复的方式修复双链断裂的DNA。如果同时存在两种DNA损伤修复机制会的异常，将会导致DNA单链断裂不断地成为双链断裂，最终造成细胞基因组不稳定，诱导细胞凋亡，称之为“合成致死”。
图1 同源重组修复缺陷与PARPi
基于“合成致死”原理，PARPi的早期研究多集中于BRCA突变人群，但从PARPi的作用机制分析，理论上如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷，该肿瘤会对PARPi或者铂类等针对DNA损伤修复的靶向或者化疗药物敏感。
随后研究发现肿瘤细胞同源重组修复缺陷的产生包括胚系突变（生殖细胞）、体细胞突变及表观遗传学改变等。目前研究发现同源重组是由多种分子参与的精确调控过程，包括ATM， BRCA1/2， CHEK2， BARD1， BRIP1，Mre11， RAD50， NBS1， RAD51C， RAD51D及 PALB2。该部分基因突变将占卵巢癌的50%，乳腺癌的20%，前列腺癌为20%-30%，提示可能更多的人群可能从PARPi治疗中获益。
既往的临床研究发现，奥拉帕利不仅对于BRCA突变铂敏感复发卵巢癌有显著临床获益，实际上对于占复发卵巢癌70%在铂敏感复发患者也有显著临床获益，同样在前列腺癌中发现BRCA突变率低，但存在大量的HRR基因的突变，后续的临床研究进一步发现对于存在20%-30%HRR突变的激素抵抗前列腺癌，奥拉帕利也存在显著的临床获益。在今年的5月20日，FDA刚刚批准奥拉帕利用于治疗同源重组修复基因突变的转移性去势抵抗性前列腺（表1）。以上基础和临床研究均证实了PARPi不仅对于BRCA突变人群有显著临床获益，对于更大范围的HRD/HRR人群的也存在临床获益。
表1 奥拉帕利获批适应症
本次ASCO的这项报道在以往研究的基础上进一步探索了奥拉帕利对DNA损伤修复通路基因突变乳腺癌的可行性，该研究入组患者既往在转移性乳腺癌阶段接受0-4线化疗，患者均接受奥拉帕利单药治疗直至进展或不耐受。结果显示队列1 ORR为29.6%，队列2为38.5%，显示出奥拉帕利单药对DDR通路基因胚系或体系突变乳腺癌可能有效，提示该研究值得后续进一步探索，同时研究分析发现gPALB2和sBRCA突变可预测肿瘤对奥拉帕利的反应，初步探索了可能的生物标记物。
2019年ASCO公布的GeparOLA研究，即在早期乳腺癌新辅助治疗中探索了奥拉帕利的治疗疗效，该研究人群进一步扩展至BRCA突变胚系及体系突变以及同源重组修复缺陷（HRD）高评分的乳腺癌患者，研究发现紫杉醇联合奥拉帕利治疗方案能够为新辅助治疗带来更高的病理完全缓解（pCR）率（55.1%对48.6%）。亚组分析显示，奥拉帕利组在年轻患者亚组较对照组取得了更好的pCR率（76.2%对45.5%）；在HR+亚组中也较对照组取得了更高的pCR率（52.6%对20.0%），提示奥拉帕利在HER2阴性且HRD早期乳腺癌新辅助治疗患者中可能有良好的应用前景。今年ASCO公布的SWOGS1416研究（摘要号1001）也进一步探索了顺铂联合PARPi或安慰剂（P）在HRD MBC中的疗效， PARPi在HRD人群中疗效的也引起了越来越多的关注，也期待后续有更多的数据能帮助我们更精确地指导临床实践；
以上研究给我们几个启示：①PARP抑制剂治疗目标人群可能扩大为包含体系BRCA突变及其它HRR通路相关基因突变人群。上述研究及PARPi在其他肿瘤的探索给了我们启发，但需要进一步研究的探索②HRD/HRR的检测目前尚缺乏统一的评价标准，是否适用于中国人群也有待进一步验证，因此对于HRD/HRR人群的界定还需要大量的研究工作。
PARP抑制剂以其独特的治疗机理和良好的耐受性为同源重组修复缺陷的乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略，在晚期乳腺癌上已经获得成功，新辅助治疗当中也初见成效，随后的辅助治疗OlympiA Ⅲ期临床试验也将于今年公布中期分析结果，让我们拭目以待。
专家简介
刘强教授
中山大学孙逸仙纪念医院 普外科主任 乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任、主任医师、博士生导师
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
日本京都乳腺癌共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长
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