研究简介

 

研究背景：CG-806是一种强效可逆BTK抑制剂，可同时抑制野生型和C481S突变型BTK分子。前期研究表明，在CLL原代细胞及细胞株中，CG-806能有效抑制致癌通路BCR及其代偿通路的活性，诱导对伊布替尼及维奈托克不敏感的细胞凋亡，与维奈托克联用可扩大其肿瘤细胞杀伤作用。因此，研究者们开展了1a/b期临床试验（NCT03893682），旨在探索CG-806在复发难治CLL和NHL中的疗效。

 

研究方法：该临床试验的主要研究终点是验证CG-806的安全性和耐受性，探索后续2期临床试验推荐剂量（RP2D）。第二目标是评估药效动力学及药代动力学，初步验证CG-806的抗肿瘤活性。入组标准为现有治疗方法全部失败或无效的患者。治疗相关不良事件及疗效均根据相应疾病对应的指南评估。CG-806以胶囊形式口服，一天两次，28天一个疗程。

 

研究结果：截至2020年1月，共有5例患者服用CG-806，1例150 mg剂量组，1例300 mg剂量组，3例450 mg剂量组。1号患者为TP53突变CLL患者，既往接受过化疗、伊布替尼、维奈托克、利妥昔单抗、idelalisib等治疗，仍疾病进展，目前已服用CG-806 150 mg bid共8个疗程，继续治疗中。2号患者为IgHV未突变CLL患者，有骨髓侵犯，入组时有严重粒缺、血小板极低，已服用CG-806 300 mg bid共4个疗程，血小板计数未再下降。其余3例患者仍在450 mg bid治疗队列中。目前无治疗相关不良反应。持续服用CG-806后，1、2号患者体内药物稳定血浆浓度分别为0.06~0.1 µM和0.6~1 µM。pBTK（Tyr223）是CG-806的药效学检测指标之一，2号患者服用药物4 h后全血pBTK（Tyr223）血浆浓度显著下降，1号患者无明显变化。截至目前，CG-806安全性良好，无明显骨髓抑制。

 

结论：CG-806在150 mg bid和300 mg bid的剂量安全可耐受。无治疗相关不良反应，口服吸收率可以达到与动物实验相符的血浆药物浓度。进一步的实验仍在进行中。

 

专家点评

 

近年来，靶向药物是肿瘤治疗领域中最耀眼的明星，在血液肿瘤中，BTK抑制剂的地位日益凸显。目前，应用最广泛的BTK抑制剂当属伊布替尼。2013年11月至2017年1月期间，美国食品药品监督局陆续批准伊布替尼用于CLL、MCL和WM的治疗。中国食品药品监督局也于2017年8月正式批准伊布替尼在中国上市。随着第一代BTK抑制剂——伊布替尼的广泛应用，取得喜人疗效的同时，耐药、脱靶效应逐渐成为临床中的巨大挑战。

 

在此期间，针对伊布替尼的脱靶效应，一系列二代BTK抑制剂应运而生，如泽布替尼（Bgb-3111、Zanubrutinib）、Tirabrutinib（ONO/GS-4059）、Acalabrutinib（ACP-196）等。它们选择性强、脱靶效应弱，临床有效性及安全性在许多B细胞肿瘤中已得到初步验证，部分进入指南。2019年11月，泽布替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗既往接受过至少一种治疗的MCL患者。最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将泽布替尼纳入治疗推荐，作为复发难治MCL的二线优先推荐治疗方案之一。

 

虽然各类BTK抑制剂在临床应用取得极大成功，但它对B细胞肿瘤的治愈性疗效仍未达到。长期服用靶向药物会导致耐药克隆的筛选和增殖，患者出现耐药现象。目前学界较明确的两种伊布替尼耐药机制为BTK C481S位点突变（伊布替尼结合位点）和PLCγ2突变（R665W、S707Y和L845F）。另有学者在2019年ASH年会报道，阻断IL-4/IL-4R轴或可成为克服BTK抑制剂（包括伊布替尼、泽布替尼和Acalabrutinib）耐药的有效方法。也有研究学者发现，耐药CLL患者肿瘤细胞中的BTK Leu528Trp 突变也可能是BTK抑制剂耐药的元凶。

 

基于现已明确的耐药机制，泛BTK抑制剂或许能够克服部分因BTK分子突变而引起的耐药问题。CG806是一种泛FLT3/泛BTK抑制剂，它与BTK分子结合时无需结合C481位点，同时还可靶向其他致癌基因，理论应用前景广阔，因此研究者们开展了此项临床试验，目前初步报告安全性及耐受性良好。然而，作为多靶点抑制剂，是否会有脱靶效应仍存疑。期待下一步临床试验的结果为我们揭晓答案。

 

参考文献：

 

1. Hongying Zhang et al. Early clinical findings from a phase 1a/b dose escalation trial to evaluate the safety and tolerability of CG-806 in patients with relapsed or refractory CLL/SLL or non-Hodgkin’s lymphomas. 2020 AACR Abstract.

 

2. Shih-Shih Chen et al. CLL B Cells Develop Resistance to Ibrutinib By Reinvigorating the IL-4R - IL-4 Axis Blocked By Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors Including Acalabrutinib and Zanubrutinib. 2019 ASH Abstract.

 

3. Piers Blombery et al. BTK Leu528Trp - a Potential Secondary Resistance Mechanism Specific for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia Treated with the Next Generation BTK Inhibitor Zanubrutinib. 2019 ASH Abstract.

 

 

专家简介

 

徐卫教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师、主任医师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委、淋巴瘤学组组长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

南京市血液学会副主任委员

《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病?淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委