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虞巍教授
● 主任医师，副教授，硕士研究生导师
● 北京大学第一医院泌尿外科
● 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委
● 中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
● 抗癌协会家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员
● 中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员
● CUA尿控中青年医师联盟成员
编者按：近几十年来，我国膀胱癌的发病率和死亡率呈现上升趋势，2018年中国大陆估计有82000多例新发膀胱癌病例，占全世界膀胱癌发病率15%以上。比西方发达国家相比，中国的膀胱癌患者确诊时分期更晚，局部进展和转移性肿瘤的比例更高。目前，转移性或晚期不可切除膀胱癌的治疗手段非常有限，铂类为基础的化疗是晚期患者的标准一线治疗。然而，临床上这部分患者的治疗还存在很多未尽的需求。
尿路上皮癌治疗未尽的需求
亟需新疗法解难题
尿路上皮癌（UC）是目前最常见的一种膀胱癌，临床上晚期UC一线患者分为两种情况，一类是能耐受顺铂的患者，一类是不能耐受顺铂化疗的患者。
顺铂耐受的晚期UC患者
顺铂为基础的化疗方案的特点是有效率高，但副反应较为严重，一线化疗停止之后，肿瘤控制的维持时间较短。因此，对于这部分患者，临床上需要有效的药物在化疗停止后能很好地控制肿瘤；在一线治疗中，我们也需要其他有效的药物与化疗联合，如果患者无法耐受化疗的副反应，化疗停止后，该药物能起到基础性的肿瘤控制作用。
在二线治疗方面，除了一些化疗方案，目前国内外指南均将PD-1/PD-L1单抗作为二线治疗的主要推荐。二线化疗联合免疫治疗的研究正在开展，今年ASCO-GU会议报道的一些小样本研究带来一些希望，但还需要大型III期临床研究证实。PD-1/PD-L1一线治疗能否让适合顺铂化疗的患者获益尚缺乏足够的临床证据。
不能耐受顺铂的患者
部分晚期UC患者因药物不耐受或合并疾病而无法接受顺铂治疗，其治疗方案为卡铂为基础的化疗方案或非铂类的化疗，由于接受的治疗不充分，患者的生存期要比接受顺铂为基础的化疗的患者生存期更短。临床上需要有效的治疗手段提高一线治疗的疗效，二线需要有效药物及时跟进。目前国外已有PD-1单抗获批用于不适合含顺铂化疗的局部晚期或转移性UC患者的一线治疗，有效率和中位生存时间与非顺铂化疗相近，但是副反应更少。那么，免疫和化疗的一线联合治疗能否进一步提高肿瘤控制率，能否将患者的生存期延长到顺铂耐受患者的生存期一样长，我们对免疫和化疗的联合方案报以很大期望。
小 结
对于这两大人群，目前化疗是基础治疗，免疫治疗通过与化疗联合或序贯，对控制肿瘤有很大帮助。在应用联合治疗的过程中，医生和患者应良好沟通，加强免疫相关不良事件的监测和处理能力，使有效的治疗手段更好的服务于患者。
免疫与化疗相辅相成
一线联合前景可期
免疫治疗药物在膀胱癌患者中的良好疗效与膀胱癌具有较强的免疫原性、较高的PD-L1表达水平、较高的TMB水平是分不开的。化疗有效率高，但只能短期运用，免疫治疗可激活机体的抗肿瘤免疫效应，一旦有效，疗效可以维持很长时间，免疫疗法和化疗可起到互补的作用。鉴于此，国内学者已经针对一线免疫联合化疗展开III期研究，2020年ASCO GU会议的一项壁报介绍了来自百济神州的BGB-A317-310研究(NCT03967977)。
研究概述
BGB-A317-310是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，在中国25~36个研究中心进行，研究将比较替雷利珠单抗联合顺铂或卡铂+吉西他滨与安慰剂联合顺铂或卡铂+吉西他滨作为局部晚期或转移性UC患者一线治疗的疗效和安全性/耐受性。替雷利珠单抗是一个创新的对PD-1具有高亲和力和特异性的单克隆抗体，与PD-1有独特的结合表位（图1），可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 的结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用，这是减少T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药的潜在机制（图2）。
图1
图2
研究方法
这项研究纳入年龄18-75岁、经组织学确诊患有无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌；患者适合接受顺铂或卡铂药物治疗，既往未接受过系统化疗和PD-1，PD-L1，PD-L2、CTLA4为靶点的治疗或其他专门以 T 细胞协同刺激或检查点通道为靶点的抗体或药物治疗。420例患者1:1随机分入化疗+替雷利珠单抗组（A组）或化疗+安慰剂组（B组）。
研究组治疗方案
替雷利珠单抗200 mg IV Q3W + 标准化疗(吉西他滨 1000 mg/m2第1天和第8天，联合顺铂 70 mg/m2第1天或卡铂AUC 4.5第1天)；安慰剂组的治疗方案:安慰剂+标准化疗（图3）。化疗至多6个疗程，替雷利珠单抗/安慰剂使用直至疾病进展或不可接受的毒性或死亡。
该研究的主要终点为总生存（OS）；次要终点包括研究者基于RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存（PFS）和第1年和第2年的OS率、安全性/耐受性以及健康相关生活质量(HRQoL)问卷评分。
图3
总 结
替雷利珠单抗在前期研究中已经取得亮眼的数据，1A/1B期研究的既往报道数据显示，替雷利珠单抗单药治疗用于晚期UC患者，具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，ORR达到了29.4%。BGB-A317-204研究将替雷利珠单抗用于局部晚期不可切除或转移性UC患者的二线或者三线治疗，ORR为23.1%。BGB-A317-310是第一项针对中国人群的一线PD-1联合化疗的III期随机对照研究，在一线治疗中，替雷利珠单抗联合标准化疗能否进一步提高晚期UC患者的肿瘤控制率，延长肿瘤控制时间和患者的生存期，让我们拭目以待！
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