编者按：2019年仍然是肺癌治疗领域丰收的一年，新药物、新策略、新机制层出不穷。《肿瘤瞭望》将推出系列推送——“肺”同小可，“瞭望”前沿栏目，对今年晚期肺癌领域的诊疗进展进行系统盘点，让读者可以全面、快速掌握本领域的前沿知识。第二期，我们将会聚焦在ALK这条通路。

 

在ALK这条通路，今年既有重磅研究数据的更新，也有新秀药物的崛起，为患者提供了更多高效的治疗选择，成为名副其实的“钻石突变”，可以说将ALK重排阳性晚期NSCLC变成慢性病，已经近在咫尺。

 

阿来替尼通过ALEX和J-ALEX两项大型研究奠定了其一线治疗的优选地位，今年3月份Journal of Thoracic Oncology杂志进一步更新了ALEX研究的结果。数据显示，阿来替尼组的PFS达到34.8个月，优于克唑替尼组10.9个月的PFS。疾病进展风险降低了43%，基线有脑转移的患者，接受阿来替尼和克唑替尼治疗的PFS分别为27.7个月和7.4个月。但在同期配发的一篇评论性文章中，有读者指出对于阿来替尼组，研究者评估的中位PFS较独立评审委员会的评估结果长10个月（34.8个月vs. 25.7个月），而这一差异在克唑替尼组中仅有0.5个月(10.9个月和10.4个月)，这说明非盲法的评估引入了较大的偏倚，同时需要注意的是，50%的生存节点正好对应生存曲线的平台期，这提示PFS的结果并不稳定，需要更长的时间来获得进一步随访的数据。但总体来讲，阿来替尼确实提供了一个更加安全和有效的治疗选择。今年5月，我国学者发布了中国患者接受阿来替尼治疗的疗效及安全性数据，结果与上述两项研究高度相似，研究者评估的PFS分别为未达到和11.1个月(HR=0.22， 95% CI: 0.13-0.38)，独立评审委员会评估的结果同样在阿来替尼组更优(HR=0.37， 95% CI: 0.12-0.40)，两组的ORR分别为91%和77%。这项研究为国人接受阿来替尼的治疗提供了更加充分的循证医学证据。

 

在临床研究中，入组患者往往一般状况较好，对于PS评分较差的患者，阿来替尼疗效如何？The Oncologist杂志通过一项小样本前瞻性研究给出了初步的答案。这项研究纳入的18例患者均为PS评分2-4分，6例患者PS评分超过3分，但接受阿来替尼治疗后，患者中位PFS达到16.2个月(95% CI: 7.1–30.8个月)，中位生存时间(MST)为30.3个月(95% CI: 11.5个月-未达到)，3年OS率为43.8%(95% CI: 20.8–64.7%)。且这项研究并未发现脑转移会影响疗效(17.5 vs.16.2个月， P=0.886)，这说明在真实世界中，即使对于PS评分较差的患者，阿来替尼同样有良好的治疗效果。

 

布格替尼是另外一款二代ALK-TKI类药物。前期布格替尼与克唑替尼头对头的数据显示(ALTA-1L研究)，布格替尼和克唑替尼的ORR分别为71%和60%，颅内ORR分别为78%和29%，12个月的PFS率分别为67%和43%(HR=0.49， 94% CI: 0.32-0.53)。今年ESMO-Asian年会则进一步更新了该研究的数据。结果显示，布格替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为24.9个月和15.2个月，独立评审委员会评估的中位PFS两组分别为24.0个月(95% CI: 18.5个月-不可评估)和11.0个月(95% CI: 9.2-12.9个月， HR=0.49， 95% CI 0.35-0.68， P＜0.0001)，研究者评估的中位PFS两组分别为29.4个月和9.2个月(HR=0.43，95% CI: 0.31-0.61， P＜0.0001)。研究结果的更新为布格替尼的应用增加了新的循证医学证据。

 

二代TKI色瑞替尼ASCEND-4研究发现，750 mg/日的色瑞替尼可为患者带来16.6个月的PFS，优于化疗组的8.1个月，由此奠定了该药的一线治疗地位，但其3度及以上不良反应发生率高达78%。今年ASCEND-8研究则创造性的提出了色瑞替尼450 mg或600 mg随餐服用与750 mg空腹服用的疗效及安全性进行比较。结果发现，450 mg随餐服用保持了与750 mg空腹服用一致的疗效，但胃肠道不良反应发生率更低，这为色瑞替尼用药的安全性保障提供了进一步证据。

 

除了单药应用为，色瑞替尼还探索了与免疫检查点抑制剂Nivolumab联合应用的疗效及安全性。2018年ASCO年会的报道显示，阿来替尼与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合应用并未带来获益，甚至在数值上联合治疗更差；而克唑替尼与ICIs的联合应用因为严重的安全性问题被提前叫停。那色瑞替尼与Nivolumab联合的结果如何呢？这项小样本研究共入组36例患者，其中450 mg组和300 mg组分别入组14例和22例患者。两组分别有4例和2例患者出现了剂量限制性毒性。在初治患者中，450 mg组和300 mg组的ORR分别为83%和60%，在经治患者中，两组的ORR分别为50%和25%。尽管这一联合显示了一定的疗效，但还不能称之为惊艳。

 

蒽沙替尼II期临床研究共纳入160例患者，均为克唑替尼耐药(未接受其他二代ALK-TKI治疗)，The Lancet Respiratory Medicine杂志10月15日公布的结果显示，独立评审委员会评估的ORR达到52%(95% CI: 43%-60%)，DCR为93%(95% CI: 88%-97%)，其颅内ORR达到70%，EML4融合(41/70)和非EML4融合(2/5)患者的ORR分别为59%和40%。中位PFS为9.6个月(95% CI: 7.4-11.6个月)，中位OS目前尚未成熟，3度及以上不良反应发生率为22%，显示出较好疗效的同时，展示了良好的安全性。

 

近期发表于Journal of Thoracic Oncology杂志的一项研究更新了布格替尼后线治疗克唑替尼耐药患者的临床数据。90 mg和180 mg组的ORR分别为46%和56%，PFS分别为9.2个月和16.7个月，中位OS分别为29.5个月和34.1个月。独立评审委员会评估的颅内ORR分别为50%和67%，颅内缓解持续时间分别为9.4个月和16.6个月，颅内PFS时间分别为12.8个月和18.4个月，因此即使后线应用布格替尼，效果仍然良好。而对于重度治疗(指至少接受过3种不同治疗，且其中至少两种是ALK-TKI治疗的患者)，该药的疗效又如何呢？今年ASCO研究公布了这部分患者的数据并发表于Lung Cancer杂志。对于这部分患者，布格替尼治疗前，74.5%存在中枢神经系统转移(8.8%为脑膜转移)，但布格替尼仍然显示了一定的疗效，患者ORR、DCR和PFS分别为50.0%、78.2%和6.6个月(95% CI: 4.8-9.9个月)。从布格替尼治疗开始的OS为17.2个月(95% CI: 11.0-未达到)。全组患者从诊断开始的OS为75.3个月。

 

一线及二线应用阿来替尼已经显示了出色疗效，那三线及以后应用阿来替尼疗效如何呢？今年WCLC上公布的III期ALUR研究结果发现，对于既往均接受克唑替尼治疗耐药或不可耐受，且既往至少接受1种含铂双药治疗的患者，阿来替尼组的中位PFS为10.9个月(95% CI: 8.1-15.5个月)，远远优于化疗组的1.4个月(95% CI: 1.2-1.6个月)，阿来替尼组可将疾病进展风险降低80%，化疗组进展后有86.5%的患者交叉进入阿来替尼组，两组的OS分别为27.8个月(95% CI: 18.2-未达到)和未达到(95% CI: 8.6-未达到)，差异无统计学意义。

 

除了布格替尼外，既往数据还探索了色瑞替尼(中位PFS为5.4个月)、阿来替尼(中位PFS为8.9个月)等药物后线治疗的效果。ALK阳性晚期NSCLC后线治疗有多个选择，如何优化这部分患者的治疗决策呢？今年WCLC上，来自日本的一项多种心、大型回顾性研究或许会在大数据的基础上对这一问题给出初步的回答。这项大型研究共纳入840例ALK阳性且接受TKI治疗的患者，是迄今为止该领域样本含量最大的研究。535例患者一线接受克唑替尼治疗并有282例患者进展后接受了阿来替尼治疗(续贯组)，305例患者接受了一线阿来替尼治疗。结果显示，序贯组中位至治疗失败时间显著优于一线阿来替尼组(34.4 vs 27.2个月， HR=0.709， 95% CI: 0.559-0.899; P=0.0044)。但两组之间的OS无差异(88.4个月 vs. 未达到; HR=1.048， 95% CI: 0.758-1.451; P=0.777)。但如果包括了一线克唑替尼进展后，后线应用其他二/三代药物的患者，则克唑替尼为基础的续贯治疗OS 较差(53.6个月 vs 未达到， HR=1.821， 95% CI:1.372-2.415; P<0.0001)。这就提示我们克唑替尼序贯阿来替尼较一线使用阿来替尼有更好的TTF，但两组的OS无差异；但如果克唑替尼序贯其他二代/三代药物，与一线阿来替尼相比，其OS更差。这为合理选择一线治疗药物提供了重要的循证医学证据。

 

尽管携带ALK突变的患者选择众多，且这些选择效果良好，但患者终有无靶向药可用的时候，此时，回归传统的化疗就成了必由之路。而对于ALK重排的患者，如何选择化疗方案呢？近期的JTO杂志上，一项多中心、回顾性分析发现，这部分患者接受培美曲塞联合铂类药物化疗的ORR为29.7%(11/37; 95% CI: 15.9% - 47.0%)，中位治疗持续时间为6.4个月(95% CI: 1.6 个月-未达到)，中位PFS为4.3个月(95% CI: 2.9-5.8个月)。其实，既往研究发现，对于携带ALK重排的患者，选择培美曲塞联合铂类药物的化疗往往比其他化疗方案的效果更好。在ASCEND-4研究中，一线接受培美曲塞化疗组的PFS甚至达到了8.1个月，是目前培美曲塞联合铂类药物化疗达到的最长的PFS。因此，从现有的数据来看，如果回归化疗，培美曲塞应当作为首选。

 

小结与思考：目前，携带ALK重排的患者有众多选择，使得这部分患者的预后得以大大改善。但是，还有很多问题需要我们仔细考虑：

 

首先，这部分患者的全程管理并不精准，尤其在ALK-TKI的后线应用尤其明显。在EGFR这条通路，后线是否应用靶向治疗首先取决于基因突变状态(如T790M、MET扩增等)，而在ALK这条通路，克唑替尼耐药后往往并不进行耐药机制的检测，即开始二代/三代ALK-TKI的应用，但二代/三代ALK-TKI并不能覆盖克唑替尼全部的耐药机制，这就必然会导致部分患者接受无效治疗。归其原因，笔者认为主要由于克唑替尼的耐压机制过于分散，没有优势耐药机制导致的。目前，克唑替尼的耐药机制发现了20余种，但每一种耐药机制的比例不超过15%，很难针对某一耐药机制开展具体的研究，这一点和EGFR通路完全不同(T790M突变占一代TKI耐药机制的半数)；

 

其次，如何把液体活检技术贯穿于整个临床管理过程中有待于进一步探索。目前，基于外周血EGFR基因突变，包括T790M突变检测已经形成了相对较为成熟的方法，并已经在临床应用，甚至部分基于尿液、脑脊液、支气管肺泡灌洗液等体液的检测也有所探索，但基于液体活检检测ALK突变却并未被广泛认可；

 

最后，关于ALK-TKI的排兵布阵问题，尽管目前已经有了一部分循证医学证据来说明这个问题，但远远未解决这个问题，且随着更多新的ALK-TKI获批应用，对这一问题的探索将会更加繁杂。