编者按：近日，2019年中华肺癌学术大会暨中华肺癌学院成立启动仪式在上海举行，全国肺癌领域知名专家云集现场、全面梳理解读了2019年肺癌领域诊治新进展。与会期间，《肿瘤瞭望》有幸邀请到复旦大学附属中山医院胡洁教授，与大家分享肺癌免疫治疗中的几大重点关注问题，例如：免疫治疗的特殊人群与应对、免疫治疗临床研究与真实世界研究的互补、一线免疫治疗模式展望等等。

 

胡洁教授：免疫治疗为晚期NSCLC带来了生存获益，是继化疗、靶向和放疗之后又一非常重要的治疗手段。

 

免疫治疗的研究结论及药物上市，均基于RCT研究，RCT研究具有严格的入排标准，而在临床实践中可能会遇到例如存在合并症、年龄较大、PS评分较差等特殊患者，这些患者是否能从免疫治疗中获益，目前尚缺乏直接证据。若要明确这一问题，其一，可开展单臂临床研究；其二，可在RCT研究中选择相应人群进行回顾性汇总分析；其三，是在真实世界研究中，选择客观、有效、全面的数据进行分析，形成证据以指导临床实践。

 

免疫治疗的特殊人群主要有以下四类：

 

第一类：年龄>75或70岁的老年患者。目前的研究证据显示：年龄并不是免疫检查点抑制剂治疗的禁忌。今年AACR会议公布的KEYNOTE系列研究中，PD-1免疫检查点抑制剂在KEYNOTE-024/042/010研究中，对于年龄≥75岁、PD-L1表达阳性、接受免疫检查点抑制剂单药治疗的老年患者做了汇总分析，结果显示， ≥75岁的老年患者接受PD-1单药治疗的安全性可耐受，生存获益依然好于化疗。今年公布的KEYNOTE-021G/189/407研究中， PD-1联合化疗一线治疗对比化疗，比较≥75岁老年患者与75岁以下老年患者的数据，结果显示免疫联合化疗这样一种联合治疗模式在老年患者中的获益依旧要好于化疗，≥75岁患者从免疫治疗的获益更为明显。由于化疗对于老年患者的伤害较年轻患者更大，而免疫治疗的获益与年龄无关，因此，对比单纯化疗，两组之间的差异就显得更为明显。

 

第二类： PS 评分为2的患者。回顾性队列以及 CheckMate-817临床研究中有一个队列专门针对PS评分为2的人群，PS评分为2的患者接受PD-1单抗和CTL-A4单抗的双免疫联合治疗依然可以得到生存的改善，同时安全性可耐受。CheckMate系列研究中，同时对比了年龄≥65岁和PS评分为2的患者，结果显示PS评分为2的患者从免疫治疗的获益不如年龄≥65岁患者那么高。换言之，这一结果提示：对免疫治疗的获益，年龄可能并不是最重要的，而PS评分可能更为重要，PS评分好的患者从免疫治疗中的获益程度更大。

 

第三类：存在隐匿性感染、潜在感染、处于病毒感染的潜伏期中的患者，例如中国常见的乙肝表面抗原阳性、 HIV感染、乙肝病毒感染、器官移植感染患者。已有的证据均来自于真实世界数据的临床研究或案例报道，及小样本、单中心研究，所以，对这部分人群临床选择免疫治疗仍需慎重。对于中国乙肝阳性的患者，有一项上市后的临床研究目前正在入组，相信这项研究结果会为我们中国患者人群提供更多的证据。

 

第四类：存在自身免疫系统疾病的患者。目前现有的免疫治疗证据来自于今年ASCO会议中报道的基于美国CancerLinQ数据库平台的研究，研究筛选出真实世界中合并自身免疫系统疾病、接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，最终疗效显示：有自身免疫系统疾病的患者对照无自身免疫性疾病患者，接受免疫治疗的生存获益一致，没有显著统计学差异。但是，有自身免疫系统疾病患者的发生三度以上免疫相关不良事件的比例更高。所以，这类特殊人群接受免疫治疗的差异更主要体现在安全性上。并且自身免疫性疾病患者大多数需要使用激素来控制基础疾病，而每日强的松摄入量>10mg/kg可能会影响到免疫检查点抑制剂的疗效。在这类人群中应用免疫治疗，必须基于自身免疫疾病得到良好控制的状态下，谨慎权衡免疫治疗的获益和毒性来选择。若患者接受免疫治疗，在整个治疗周期内需要密切的安全性监测和全程管理，及时发现免疫治疗相关不良事件进行处理，从而保证免疫治疗的疗效。

 

胡洁教授：一线免疫治疗的RCT临床研究同RWS是相互补充的关系。尽管在不同的RCT研究中，PD-1/PD-L1选择、联合药物治疗模式、后线治疗要求、入组患者驱动基因状况、预设亚组标准等均有所不同，但是各项研究治疗模式类似、以OS作为主要研究终点、统计效能足够，研究结果体现出统一的趋势，即对于驱动基因野生型人群，一线免疫联合化疗对比化疗能够改善生存。因此，免疫治疗联合化疗作为野生型晚期NSCLC一线治疗的标准已纳入了各类指南。

 

由于不同预设亚组分层对免疫治疗疗效可能会存在一些差异，例如研究中存在不同PD-L1表达状态、肝转移、脑转移、后线治疗对前线治疗的影响，所以，临床中如何去选择PD-1或PD-L1，还需要医生根据对临床研究结果的解读和理解，根据中国适应症审批情况去规范地选择相应的药物，

 

RWS目前十分受重视，去年CSCO公布了RWS指南，今年上半年CDE也发布了《真实世界证据支持药物研究的基本考虑》征求意见稿。RWS能够对RCT研究中不涉及的特殊患者做一定的补充，对少见、罕见病的适应症审批给予证据支持，也能为一些新药物新适应症和不同联合治疗模式的拓展提供相应证据。开展RWS很有必要，设计严谨的RWS被称之为实验性RWS，证据级别非常高。国外基于大数据平台、大样本量的回顾性RWS显示，免疫单药的安全性可耐受，较化疗好，免疫联合治疗的RWS结果与RCT结果一致，患者得到生存获益。但是，对于特殊人群，需要针对性地开展相应的RCT或RWS，以及我们中国人群的临床研究。

胡洁教授：目前现有的临床研究证据显示，无论PD-L1表达状态如何，PD-1或PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗治疗晚期NSCLC能够改善生存，但是，还有很多问题留待探索，例如免疫如何与化疗联合？哪些患者在联合治疗中能够得到进一步的长期生存获益？哪些患者其实通过免疫单药就已经能够达到很好的生存获益？化疗的最佳切入时机、化疗的周期时长、细胞毒药物的剂量选择等都有待探索。

 

在联合治疗模式中，除了免疫与化疗联合外，还有免疫与抗血管药物的联合、免疫与免疫之间的联合，而这些临床研究目前刚开始起步，一项免疫与抗血管生成药物联合的III期RCT研究（IMpower150）采用四药联合，其中还联合了化疗。单纯免疫联合抗血管生成药物一线治疗晚期NSCLC的LEAP-007研究目前正在入组，研究结果会解答PD-1单抗帕博利珠单抗联合仑伐替尼在PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者人群中的疗效。ESMO-Asia会议刚公布了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在肝癌治疗中获得阳性结果，在肝癌治疗中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼也已经拿到了一线适应症，这些结果提示免疫单药联合抗血管单药在其它实体瘤一线治疗中已有阳性结果，在肺癌治疗中是否也可重现这一结果需要进一步探索。

 

中国的学者，包括周彩存教授、韩宝惠教授，都分别在今年的国际肺癌大会上公布了我国原研的PD-1联合多靶点抗血管小分子酪氨酸激酶抑制剂的I期或II期研究结果，无论在后线治疗还是一线治疗，都取得了初步的、令人瞩目的研究结果。期待在中国学者的引导下，能够进一步开展临床研究，为中国患者积累更多的循证学依据。

 

就双免疫联合治疗来说，今年的CheckMate-227多中心、随机、III期临床研究结果显示，对于PD-L1 ≥1%的晚期NSCLC，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较化疗能改善患者的总生存，但是，双免联合治疗对照化疗的生存获益更多来自于PD-L1表达>50%的人群，未来对于如何选择双免联合治疗的适宜人群也有许多问题值得探索。

 

所以，每一项研究结果公布的同时也带来了对更多问题的深入思考，催生了后续临床研究的开展。免疫治疗的时代刚刚起步，未来长路迢迢。

 

专家简介

 

胡 洁 教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会  常委

美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）

中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会 委员

中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会 委员

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会 常委

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会  常委

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组 委员

JCO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委；专业方向为肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术；承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题。