编者按：2019年仍然是肺癌治疗领域丰收的一年，新药物、新策略、新机制层出不穷。《肿瘤瞭望》将推出系列推送——“肺”同小可，“瞭望”前沿栏目，对今年晚期肺癌领域的诊疗进展进行系统盘点，让读者可以全面、快速掌握本领域的前沿知识。第一期，我们将会聚焦在EGFR这条通路。

 

目前，奥希替尼是唯一一款被批准上市的三代治疗药物。今年，两项关于奥希替尼的关键性研究——FLAURA及AURA3研究陆续公布了OS数据。FLAURA研究前期数据显示，一线应用奥希替尼可将患者的PFS由一代的10.2个月延长至18.9个月，疾病进展风险降低54%，今年ESMO公布的数据显示，尽管接受一代EGFR-TKI耐药后携带T790M突变的患者允许交叉，接受后线奥希替尼治疗，但一线奥希替尼治疗仍然显示了更好的OS (38.6 vs. 31.8个月)。AURA3研究则奠定了奥希替尼后线治疗携带T790M突变患者的标准地位。AURA3前期研究结果显示，奥希替尼10.1个月的PFS优于化疗组4.4个月的获益，刚刚落幕的ESMO-Asia年会进一步更新了该研究OS的结果，先用奥希替尼和后用奥希替尼的OS分别为26.8个月和22.5个月，差异无统计学意义，这说明，因T790M突变导致一代TKI耐药的患者，二线接受奥希替尼治疗与三线及三线后接受奥希替尼治疗的获益无区别。

 

尽管早期有CO-1686、WZ-4002等药物与奥希替尼一较高下，但最终只有奥希替尼傲视群雄。今年，又有几款新的三代药物的初步结果对外公布，有望在奥希替尼之外，为患者提供更多的治疗选择。

 

今年WCLC上，我国学者公布了国产三代EGFR-TKI——奥美替尼，后线治疗T790M突变阳性患者的疗效及安全性数据显示，奥美替尼的ORR达68.4%，中位治疗持续时间9.5个月，从数值上来看，与奥希替尼的相应数据基本相似。

 

Lazertinib是一款高选择性的三代TKI，由于它对突变型EGFR胞内段激酶域的阻断更加彻底，而对野生型的亲和力不高，因此具有理论上较好的疗效及安全性。今年ASCO公布了该药的I期剂量爬坡及后续的剂量扩展研究数据，并将初步研究结果发表于Lancet Oncology杂志。在I期爬坡过程中，治疗剂量从20 mg，每日一次递增至320 mg，每日一次。最终，研究推荐的后续治疗剂量确定为240 mg，每日一次。患者总体ORR达到54%。根据T790M突变状态来看，阳性患者效果较好，PFS达到9.7个月，即使阴性的患者也可以获得5.4个月的PFS。更难得的是，该药显示了良好的安全性。在爬坡过程中，未出现剂量限制性不良反应，治疗相关的3级及以上不良反应发生率仅为3%。

 

今年ESMO年会上，另外一款国产三代TKI——艾氟替尼，同样公布了其初步的人体试验结果。数据显示，在接受标准剂量(80 mg，口服，每日一次)治疗的患者中，其ORR达到 77.8%。因此，该药的前景值得期待。

 

尽管通过联合治疗的策略来延长患者的耐药时间已经不是全新的策略，但今年，几项联合治疗的相关研究仍然为该策略提供了更多的循证医学证据。

 

EGFR-TKI联合大分子单克隆抗体：与抗血管生成联合的治疗方案最早来自JO25567研究，这项II期临床研究发现，在厄洛替尼的基础上联合贝伐珠单抗，可将患者的PFS由单药的9.8个月延长至16.4个月，疾病进展风险降低48%，但从去年ASCO公布的数据来看，这种巨大的PFS的获益并未转化为患者OS的获益，主要原因之一就是研究样本含量较小，没有足够的统计学效力以进行两组OS的差异性检验。

 

为了进一步确证该治疗方案的疗效及安全性，进行了III期NEJ026的研究。该研究与JO25567的研究设计基本类似，今年Lancet Oncology杂志发表了其初步的PFS结果，结果显示，联合贝伐珠单抗可将PFS由单药组的13.3个月进一步延长至16.9个月，疾病进展风险降低39% (HR=0.61， 95% CI 0.42–0.88; P=0.016)，但需要注意的是，联合治疗组的安全性更差。联合治疗组和单药治疗组分别有88%和46%的患者出现了3级及以上不良反应；此外，还需要注意的是该研究中，贝伐珠单抗的治疗剂量是15 mg/kg，高于我们常规的临床治疗剂量。

 

今年8月发表于JAMA Oncology的一项II期研究发现，厄洛替尼联合贝伐珠单抗的PFS为17.9个月，厄洛替尼联合安慰剂组为13.5个月，差异无统计学意义 (HR=0.81; 95% CI: 0.50-1.31; P=0.39)。更令人吃惊的是，联合组的OS仅有32.4个月，在数值上劣于单药治疗组的50.6个月。笔者认为，这项研究样本含量较小，不足百例，但从联合治疗的绝对获益来看，仍然有4.4个月，与既往的研究在数值上相似。之所以得到阴性结论的主要原因，可能与研究者进行了较为激进的原假设，样本含量较小导致。

 

EGFR-TKI与雷莫芦单抗联合治疗的研究在今年ASCO公布结果，并发表于Lancet Oncology杂志，EGFR-TKI与雷莫芦单抗的联合可将患者的PFS由12.4个月延长至19.4个月，联合治疗可将疾病进展风险降低41% (HR=0.59， 95% CI: 0.46-0.76， P＜0.001)，这几乎是目前一代EGFR-TKI与血管靶向联合治疗所获得的最长的PFS结果，而这一良好PFS的获益能否最终转化为OS的获益，也值得进一步关注。

 

EGFR-TKI联合小分子TKI：今年WCLC上，我国学者公布的一项探索性研究分析了厄洛替尼与安罗替尼联合治疗的疗效及安全性，初步结果显示，患者的ORR达到88.2%，DCR达到100%，PFS目前尚不成熟。

 

细胞毒类药物是晚期NSCLC患者重要的治疗选择，与细胞毒类药物的联合同样是重头戏。我国学者前期的研究显示，在一代EGFR-TKI的基础上联合培美曲塞单药，可将患者的PFS由10.9个月延长至15.8个月，疾病进展风险降低32%，而在此基础上进一步联合铂类药物能否带来疗效的提升呢？今年发表于JCO杂志的一项研究提示，在吉非替尼的基础上联合培美曲塞+卡铂，可将短期疗效ORR由62.5%提高至75.3%，且患者的缓解深度更深(-56.4% vs. -43.5%， P=0.002)，PFS更是由单药的8.0个月延长至16.0个月，将疾病进展风险降低49% (HR=0.51， 95% CI: 0.39-0.66， P＜0.01)，尽管目前两组的OS数据尚不成熟，但是从现有的数据来看，两条OS曲线分开明显，因此最终的OS结果如何，期待更进一步的数据给出回答。

 

基于亚裔人群的NEJ009研究则给出了包括OS在内的更为详细的数据。在这项研究中，联合相同的治疗方案，患者的PFS由单药组的11.2个月，延长至20.9个月，生存时间几乎翻倍，中位治疗时间同样在联合治疗组更优(22.4 vs. 11.6个月)，疾病进展后，吉非替尼单药组有77.4%的患者接受了铂类药物为基础的治疗，且两组之间后续接受奥希替尼治疗的比例极为接近(23.3%和21.8%)，中位OS时间分别为50.9个月和38.8个月，联合治疗组将疾病死亡风险降低28% (HR=0.72， 95% CI: 0.55-0.95， P=0.021)，而50.9个月的OS时间也几乎是目前EGFR这条通路所获得的最长的数据，在数值上优于一线应用奥希替尼的治疗方式。

 

二甲双胍是糖尿病治疗的一线药物，基础研究提示，该药可通过以下方式抑制肿瘤细胞生长：对Akt胰岛素生长因子依赖性磷酸化过程的抑制、对FOXO3a(与凋亡起始有关的转录因子)磷酸化过程的抑制、抑制Raf/ERK通路的磷酸化过程和直接的细胞毒作用等机制抑制细胞生长。而二甲双胍与EGFR-TKI的联合能否给患者带来获益呢？

 

今年有两项研究同时探索了这一问题，但两项研究得出了完全不同的结论。第一项研究来自墨西哥的科研人员，研究发现，联合治疗组的ORR为71.0%，优于单药组54.3%的比例，差异有统计学意义(P=0.04)，PFS同样在联合治疗组更优(13.1 vs 9.9个月; P=0.01)。联合治疗可将疾病进展风险降低40% (HR=0.60;95% CI: 0.40-0.94; P =0.03)，且联合治疗组可将PFS的获益转化为OS的获益，两组OS分别为31.7个月和17.5个月(P=0.02)，联合二甲双胍治疗可将疾病死亡风险降低48%(HR=0.52; 95% CI: 0.30-0.90; P=0.04)。

 

另一项研究来自我国大坪医院的研究人员，数据分析发现，联合治疗组和单药组1年PFS率分别为41.2%和42.9%，ORR分别为66.0%和66.7%，PFS分别为10.3个月和11.4个月，OS分别为22.0个月和27.5个月，差异均无统计学意义。到底是何原因导致了完全不同的研究结果目前尚不得而知。

 

 

尽管EGFR突变是晚期NSCLC领域最早发现的驱动突变，也是研究最多的突变，但由于该基因在驱动基因中所占比例最高，尤其是在亚裔人群中所占比例更高，因此针对该通路的研究一直长盛不衰，直至今年仍然有新的治疗选择和循证医学数据公布。经过合理的多学科治疗，这部分患者的中位OS时间在多数研究为接近40个月，报告的最高的数据为50个月左右，这与ALK研究所报道的80个月左右的OS数值尚有一定的差距；由于目前TKI与化疗、血管靶向甚至免疫治疗的联合均有探索，因此未来一段时间，探索新的治疗模式可能会遇到瓶颈期。