编者按：化疗是驱动基因阴性的晚期NSCLC患者重要治疗选择，接受4-6周期化疗后，进一步接受维持治疗可较临床观察带来更多生存获益，但最佳维持治疗方案的选择有待于进一步探索。近期发表Journal of Clinical Oncology杂志的一项研究比较了培美曲塞单药、贝伐珠单抗及两者联合作为维持治疗的疗效及安全性。《肿瘤瞭望》对内容进行编译，以飨读者。

 

以铂类药物为基础的化疗仍然是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者重要的治疗方案，接受4-6周期化疗后，维持治疗因可提高患者的总生存（OS）而成为临床常规治疗策略。培美曲塞是一款多靶点抗叶酸代谢的药物，由于其安全性良好，因此被广泛用来维持治疗；而ECOG4599研究发现，使用贝伐珠单抗维持治疗可给患者带来临床获益，由此奠定了贝伐珠单抗在维持治疗中的地位；临床实践中，两者联合应用作为维持治疗方案也十分常见。由于这三种维持治疗模式的疗效及安全性未进行直接比较，因此这项III期临床研究的主要目的是比较三种治疗模式的疗效及安全性。

 

这是一项多中心III期临床研究，主要入组驱动基因阴性的IIIb或IV期NSCLC患者。研究允许经局部治疗且病灶稳定的脑转移患者入组。符合入组标准的患者接受4个周期紫杉醇(200 mg/m2)联合卡铂(AUC=6)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)的治疗作为诱导(每3周一次)，诱导期不可耐受的患者，如已经接受了3个周期的化疗，同样允许入组。诱导治疗后，疾病评估为稳定、部分缓解或完全缓解的患者按照1:1:1的比例随机分为培美曲塞(500 mg/m2)维持组、贝伐珠单抗维持组(15 mg/kg)及相同剂量两者的联合治疗组。维持治疗每3周进行一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。患者出组后，前两年每3个月随访一次，2-5年后每6个月随访一次。

 

研究的主要终点为OS(定义为从随机化开始至全因死亡或末次随访时间)，次要研究终点包括PFS(定义为从随机分组至疾病进展或全因死亡时间)、ORR及安全性。

 

1. 患者特点：从2010年8月至2015年4月，共计1516例患者进行入组筛选，分别有42%和86%的患者为男性和白人患者，中位年龄64岁，其中92%的患者为IV期，17%的患者有脑转移。经过诱导治疗后，874例(57%)的患者随机接受维持治疗，其中男性和白人比例分别为49%和87%。在α=0.025的水准上，三组患者的临床病理特点无显著差异。入组过程如图1。

 

图1. 患者筛选流程

 

2. 疗效：全组患者的ORR及OS分别为30.3%和13.1个月。经过中位50.6个月的随访后，培美曲塞组和贝伐珠单抗组的OS分别为15.9个月和14.4个月，差异无统计学意义(HR=0.86; 97.5% CI: 0.70-1.07; P=0.12)，联合治疗组OS为16.4个月，与贝伐单药组相比，差异同样无统计学意义(HR=0.90， 97.5% CI: 0.73-1.12; P=0.28)(图2)。培美曲塞组的PFS为5.1个月，与贝伐珠单抗的4.2个月相比，差异无统计学意义(HR=0.85; 97.5% CI: 0.69-1.03; P=0.06)，劣于联合治疗组的7.5个月(HR=0.67; 97.5% CI: 0.55-0.82; P＜0.001) (图3)。维持治疗阶段，培美曲塞组、贝伐珠单抗组和联合治疗组的ORR分别为18.7%(97.5% CI: 13.9%-24.4%)、12.5%(97.5%: 8.5%-17.6%)和21.2%(97.5% CI: 16%-27%)。

 

 

3. 安全性：培美曲塞组、贝伐珠单抗组和联合治疗组的中位维持治疗周期数分别为6周期、6周期和8周期。三组分别有18.3%、17%和21.7%的患者接受了超过12个周期的维持治疗。在维持治疗阶段，三组分别有38%、30%和51%的患者出现了3度及以上的不良反应。培美曲塞组、贝伐珠单抗组和联合治疗组最常见的3度及以上不良反应分别为贫血(5例)、高血压(16例)和高血压(19例)。导致治疗终止最常见的原因是疾病进展。其他3度及以上不良反应发生比例见图4。

 

图4. 三组的安全性数据

 

 

晚期NSCLC患者维持治疗时，单药培美曲塞或贝伐珠单抗已经足够，两者联合虽然带来了PFS的获益，但这种获益没有转化为最终OS的获益。且联合用药会使严重不良反应发生率增加。

 

文献来源