编者按：放疗是重要的局部治疗手段，尤其是在寡转移患者中，系统内科治疗的基础上联合局部治疗可进一步给患者带来获益。免疫检查点抑制剂(ICIs)作为驱动基因阴性患者重要的治疗手段，其与化疗、抗血管生成治疗甚至与靶向治疗的联合均有相应的研究探索。近期，JAMA Oncology杂志连续发表了两篇前瞻性研究，探索了局部治疗联合免疫治疗的有效性及安全性，同期配发特邀评述。《肿瘤瞭望》对这两篇文献及评述进行编译，以飨读者。

 

第一项名为PEMBRO-RT的临床研究首先探索了立体定向放射治疗(SBRT)基础上续贯Pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性及安全性[1]。这项多中心II期临床研究从2015年7月至2018年3月共纳入92例晚期NSCLC患者，一组患者单纯接受Pembrolizumab治疗，另一组患者接受总剂量为8Gy的放疗后，续贯接受Pembrolizumab治疗。所有入组患者既往需接受至少一种化疗方案治疗且进展，无论患者PD-L1表达水平均可入组。主要研究终点为12周的ORR。最终，单纯Pembrolizumab治疗组和联合放疗组分别入组40例和36例患者。患者中位年龄62岁，58%的患者为女性。

 

两组12周的ORR分别为18%和36%，差异无统计学意义(P=0.07， 注：研究假设是联合放疗可将患者12周的ORR由单药治疗的20%提高至50%)，两组之间的PFS分别为1.9个月(95%CI: 1.7-6.9 个月)和6.6个月(95%CI: 4.0-14.6 个月)，差异无统计学意义(HR=0.71; 95%CI: 0.42-1.18; P=0.19)，OS分别为7.6个月(95%CI: 6.0-13.9 个月)和15.9个月(95%CI: 7.1-未达到)，差异同样无统计学意义 (HR=0.66; 95%CI: 0.37-1.18; P =0.16)。有趣的是，在亚组分析中，只有PD-L1表达阴性的患者有获益。单药组和联合放疗组3度及以上不良反应发生率分别为16%和35%。

 

另外一项研究则聚焦于寡转移患者[2]。这是一项单臂、II期前瞻性研究，寡转移定义为转移灶数目≤4个，若患者治疗后病灶消退至≤4个，则不允许入组。初治及经治患者均可入组且无论PD-L1表达水平及驱动突变状态均可入组。符合入组标准的患者首先接受局部治疗(放疗、手术、射频消融等，具体治疗手段的选择由主要研究者决定)，出于安全性考虑，接受局部治疗后的4-12周，患者开始接受不超过8周期的Pembrolizumab治疗(200 mg， Q3W)。研究的主要终点为PFS，定义为从局部治疗开始至疾病进展的时间(PFS-L)，考虑到患者在接受完局部治疗后，开始Pembrolizumab治疗前有可能出现疾病进展导致评估偏倚，研究同时引入另外一个评估指标—PFS-P(定义为从Pembrolizumab治疗开始至疾病进展的时间)。研究以历史数据的6.6个月作为对照。

 

最终，从2015年2月至2017年9月，研究共入组51例患者，其中45例患者接受了Pembrolizumab治疗。数据分析时，24例患者出现疾病进展或死亡事件。PFS-L为19.1个月(95% CI: 9.4-28.7个月)，显著优于历史对照数据(P=0.005)，PFS-P为18.8个月(94% CI: 10.1-27.1个月)。11例患者出现死亡事件，中位12个月和24个月生存率分别达到90.9%和77.5%。探索性分析未发现PD-L1表达水平或肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞与PFS-L的关系。该治疗方法耐受性良好，3级及以上不良反应发生率为12.2%。

 

JAMA Oncology杂志同期邀请了斯坦福大学Joshua Walker教授题做了题为“放免结合，点亮未来”的特邀评论文章[3]。文章首先简单介绍了过去20年放疗和驱动基因阴性晚期NSCLC患者治疗的主要进展，其中最大代表即SBRT和ICIs。临床前研究提示，放疗和ICIs的结合可以通过远隔效应、增强抗原释放、增加CD8+ T淋巴细胞浸润、调节免疫微环境等多种机制发挥协同作用。如今两者开始逐渐实现了完美的结合。临床研究的证据率先来自于PACIFIC研究，该研究证实对于不可手术切除的局部晚期患者，同步放化疗后以ICIs维持治疗，无论是PFS还是OS都给患者带来了巨大的生存获益并由此改变了局部晚期患者的治疗策略。但在晚期患者中，这一治疗策略的疗效及安全性却始终缺乏强有力的数据。随后作者详细盘点了以上两篇研究详细的疗效及安全性数据，并认为这一联合治疗方式安全，可耐受。

 

随后，作者对该领域既往发表的两项研究进行进一步数据解读，得到了相似的结论，与以上两篇文献的主要结果相互印证。其中一项研究是KEYNOTE-001研究的事后分析[4]，该研究根据患者入组前是否接受放疗分为单纯Pembrolizumab组(A组)和联合放疗组(B组)，其中42例患者入组前接受放射治疗。A组和B组的PFS分别为2.1个月(95% CI:1.6-2.3个月)和4.4个月(95% CI: 2.1-8.6个月)，差异有统计学意义(HR=0.56， 95% CI: 0.34-0.91， P=0.019)。OS同样在联合放疗组患者更优(10.7个月 vs. 5.3个月， HR=0.58， 95% CI: 0.36-0.94， P=0.026)。两组之间各有1例患者出现3度及以上不良反应，安全性良好。另一项I期篮子研究同样分析了SBRT续贯Pembrolizumab的疗效及安全性[5]。这项小样本研究共计纳入79例经治患者，接受共计30-50Gy的放射治疗后，7天内开始Pembrolizumab治疗。患者ORR、PFS和OS分别为13.2%、3.1个月(95% CI: 2.9-3.4个月)和9.6个月(95% CI: 6.5-未达到)，安全性方面，有6例患者出现治疗相关的严重不良反应。

 

最后作者总结了放疗联合免疫研究的一些问题：①现有的研究多为单臂、探索性分析或者小样本II期临床研究，尚缺乏设计良好的III期临床研究结果的进一步证实，目前有几项研究正在实施中，如NCT03833154， NCT03148327和NCT03391869；②某些问题需要在未来的临床试验中进一步回答，如转移负荷(寡转移vs非寡转移)、治疗顺序(同期vs续贯)等；③通过对基于PD-L1等标志物的分层，探索合理的标志物来帮助筛选获益人群；④通过对组织、外周血等T细胞的功能展开分析，进一步探索放疗与免疫治疗发挥协同作用的机制。

 

参考文献：

1. Theelen WSME  et al. JAMA Oncol. 2019 Jul 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1478.

2. Joshua M et al. JAMA Oncol. Published online July 11， 2019. doi:10.1001/jamaoncol.2019.1449

3. Walker J  et al. JAMA Oncol. 2019 Jul 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1448.

4. Shaverdian N  et al. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):895-903. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30380-7

5. Luke JJ  et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 1;36(16):1611-1618. doi: 10.1200/JCO.2017.76.2229.