北京协和医院副院长张抒扬教授、中国罕见病联盟执行理事长李林康、北京协和医院临床药理研究中心白桦教授、中国科学院上海生命科学研究所常兴教授、北京协和医院临床药理研究中心胡蓓教授、国家罕见病注册登记系统执行总监弓孟春博士在会上分享了罕见肿瘤的真实世界研究（RWS）以及诊疗的新进展，且看下文RR峰会专家观点整理。

 

RR峰会：凝心聚力，问道罕见肿瘤诊治水平的提升

 

张抒扬教授：

 

 

 

为促进我国罕见病学术交流，提高罕见病诊治水平，以及积极引入罕见病真实世界研究以助力相关药物研发，由诺华肿瘤（中国）与中国罕见病联盟联合举办的第二届“真实世界研究与罕见肿瘤峰会（RR峰会）”今天顺利召开。我国罕见病患者基数庞大，面临诊治不规范、治疗负担沉重等诸多问题。所幸的是，近几年总体有不少变化，国家重视，2017年将部分“孤儿药”纳入医保目录；2018 年国家卫健委等五部门出台《第一批罕见病目录》收录 121 种罕见病，同时在加速罕见病新药审批、流行病学调研、病例注册登记和诊疗体系建设等方面也做出了有益探索。

 

真实世界研究是近年来国内外临床研究的热点，在罕见病领域引入RWS的社会意义和科学价值重大 。由于罕见肿瘤发病率低、病例积累缓慢，进行相关科学研究存在诸多困难。RWS将有力解决针对罕见肿瘤难以开展RCT的问题。充分利用RWS将有助于提升我国罕见肿瘤临床诊治科研能力，使更多的罕见肿瘤患者受益。这也是本次诺华 “RR峰会”的召开的宗旨。本次会议设有罕见病发展战略论坛主会场及胃肠道间质瘤、神经内分泌肿瘤、肾癌和临床药学等专场，是目前国内罕见肿瘤RWS规模最大的学术会议，吸引了国内罕见肿瘤领域的顶级专家进行交流分享，探索解决中国罕见肿瘤诊治困难之道。未来“可期”，我们相信中国罕见肿瘤患者一定可以得到规范的、有效的诊疗！  

 

基因治疗方兴未艾：左手技术，右手伦理

 

常兴教授：

 

 

广义的基因治疗是利用纠正、修复DNA缺陷的方法达到疾病治疗的目的。近年来，罕见病基因治疗取得较大进展，尤其是利用腺相关病毒AAV载体的基因治疗，其安全性得到诸多临床试验的验证，使得一些罕见病拥有治愈的可能。从技术层面来看，未来罕见病的基因治疗除了安全性的考量，还存在治疗效率低等问题，比如载体容量较小、基因包装有限。目前开发的AAV基因治疗多数仅针对局部器官，例如近期获批上市的用于治疗遗传性视网膜病变的基因治疗产品。而多数罕见病是全身性疾病，系统治疗需要大剂量AAV载体颗粒，其生产和应用的质量控制仍有很大的提升空间。

 

在罕见肿瘤领域，基因治疗也带来很多机遇，取得了一些突破性进展，比如诺华的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品已经获批用于复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。CAR-T技术结合了最新的基因编辑方法，更安全有效，并且具有普适性。当然，随着技术的不断完善和成本降低，未来将进一步广泛应用于临床患者

 

白桦教授：

 

 

伦理是始终伴随医学研究的问题之一。当代医学研究发展日趋严苛，主要缘于医学人文和伦理的研究落后于医学技术的快速发展。比如近期备受关注的基因编辑婴儿事件，显现了研究者在医学伦理和人文方面的考虑欠缺或教育缺失，以及我国医学伦理审查机制有待增强。从罕见病或罕见肿瘤治疗的角度来讲，基因治疗一定是未来可以期待的有效治疗手段。目前已有相当多疗效确切的基因治疗方法得到临床验证，包括2017年底上市的两个CAR-T疗法。今后相信会有更多的、更新的治疗方法问世，在这个充满机遇的过程中我们也将面临很多挑战。

 

首先是伦理学上的挑战，需要所有的研究人员都要有伦理学的意识，守住伦理学的底线，把好研究的伦理审批环节；对社会和公众也要普及相应的伦理学知识。社会整体的伦理学意识提高了，医学研究相关的伦理学水平才会提高。第二个挑战是技术上的，目前的基因治疗在安全性和效率方面仍有待进一步提高。我国有关基因治疗的研究水平并不落后于世界，所以在这个层面上，我们未来可能有更多更新的突破，值得期待；尤其对于多数为单基因病变的罕见病或罕见肿瘤来说，基因治疗是此类患者获得治愈的希望所在。

 

精准医学如火如荼：RCT和RWS的相互拥抱

 

常兴教授：

 

 

近年来，除了结合基因编辑技术的CAR-T治疗逐渐推广用于血液病领域以外，PD-(L)1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂（ICIs）在肺癌、胃肠道肿瘤、肾癌等多个瘤种均大获成功。罕见肿瘤由于患者基数小，难以开展大规模的RCT研究，目前仅有PD-1单抗等应用于神经胶质瘤、胃肠道间质瘤等少数疾病中，但也取得了较好效果。

 

罕见肿瘤的免疫治疗也面临几大挑战。首先是整体的治疗反应率偏低，如神经胶质瘤的反应率仅有约20%。其次是罕见肿瘤发病率较低，在病例基数有限的情况下，如何从常见肿瘤治疗中获取经验和数据仍具挑战。第三是安全性问题，CAR-T和ICIs的不良反应少见但严重，在罕见肿瘤中更难以收集。一些RWS结果有利于罕见不良反应的分析，我们需要在临床实践中尽量排除安全性问题。最后则是CAR-T用于实体瘤仍有限，而多数罕见肿瘤都是实体瘤，是否可以利用结合基因编辑的CAR-T治疗实体瘤仍有待进一步验证。

 

弓孟春博士：

 

 

我们可以将肿瘤分子生物学放在精准医学的范畴里来考量。在临床表型组学、基因组学之外，环境暴露因素、微生物组学等都可以纳入到肿瘤患者的精准诊疗体系中，对于罕见肿瘤尤为如此。此类患者的致病机制特殊、临床异质性明显，其诊断和治疗都具有特殊性。随着精准医疗的不断深入，肿瘤的分子分型诊断也越来越精细，从而应运而生了各类靶向治疗、免疫治疗的新进展。然而，罕见肿瘤难以进行传统的大规模RCT，是其最主要的挑战。因而需要在RWS中积累和补充有效的证据。而要利用真实世界数据产生高级别的循证医学证据，面临包括数据的整合、分析、标准化以及统计学处理等诸多方法和技术层面的问题。 我们需要利用信息化系统及时积累罕见肿瘤的病例资料，包括影像检查、数字病理切片和生物样本等，为将来进一步对罕见肿瘤的精准分型及针对性的治疗技术的研发做准备。目前，国内正在积极建设罕见肿瘤的数据库和样本库，像诺华这样的研发企业也在罕见肿瘤领域进行了积极的探索。我们预计2020年以后，通过临床研究和药物研发的通力协作，将使罕见肿瘤的精准治疗得到质的提升飞跃。