小细胞肺癌(SCLC)是恶性程度最高的肺部肿瘤，与NSCLC治疗手段的快速发展相比，SCLC进展比较缓慢，以依托泊苷和铂类药物为基础的一线治疗方案几十年未曾变化，但随着免疫检查点抑制剂、基因组学及转录组学的发展，近年来在小细胞肺癌治疗领域同样出现一些具有应用前景的药物，且部分药物已经改变了临床实践。近期发表于Journal of Thoracic Oncology杂志的一篇文章详细总结了过去几年晚期SCLC治疗领域的进展，小编对其中的部分内容进行编译，以飨读者。

 

 

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是广泛表达于真核细胞的DNA修复蛋白，研究发现，PARP抑制剂(PARPi)与其他致DNA损伤药物具有协同作用。Olaparib、Niraparib和 Rucaparib三款PARPi已被FDA批准用于晚期卵巢癌患者。而PARP高表达在SCLC中十分常见，因此既往研究分析了PARPi在SCLC中的疗效，但结果却十分令人失望。

 

单药Talazoparib治疗SCLC的中位PFS仅为7.4周。II期STOMP研究则探索了Olaparib用于SCLC一线治疗后的维持治疗，Olaparib的治疗剂量为300mg，每日两次或200mg，每日三次。安慰剂组和Olaparib组的中位PFS分别为2.6个月和3.6个月，差异无统计学意义。由于PARPi单药治疗的失败，当前的研究聚焦于找寻有效的疗效预测标记物。SLFN11来筛选PARPi的获益人群吸引了人们的注意。SLFN11是由schlafen基因表达的核蛋白，体外研究发现，SLFN11的水平与PARPi抑制剂的疗效相关，该蛋白表达的丢失可能与PARPi的耐药有关。

 

在联合用药方面，既往则探索了PARPi与替莫唑胺、抗血管生成等药物的联合。替莫唑胺是一款可引起DNA甲基化的烷化剂，一项II期临床研究发现，单药替莫唑胺后线治疗SCLC的ORR可达13%，但该药与PARPi的联合却并未改善患者预后。一项随机、双盲II期临床研究发现，PARPi Veliparib联合替莫唑胺较Veliparib单药虽然改善了患者ORR(39% vs. 42%)，但联合治疗组并未显示PFS的获益，亚组分析发现，SLFN11是患者PFS (5.7 vs. 3.6 个月)及OS(12.1 vs. 7.5个月)的有效区分标志物。另外一项正在进行的研究(NCT02446704)则探索了Olaparib联合替莫唑胺在化疗进展后SCLC患者的疗效，目前I期结果已经公布，13例患者中有5例评价为PR，中位PFS是5.6个月。

 

此外，PARPi一线与EC/EP方案的联合也有相应的研究，但结果依旧令人失望。在一项纳入128例广泛期SCLC的前瞻性研究中，PARPi Veliparib联合化疗并未改善患者预后，两组的PFS分别为6.1个月和5.5个月(HR=0.75，P=0.06)。

 

PARPi与血管靶向联合亦有相关探索。Cediranib可通过对VEGF的抑制达到抑制血管生成的目的。在卵巢癌中，Olaparib与该药的联合已经获得成功。但一项II期临床研究发现，在SCLC患者中，单药Cediranib后线治疗SCLC，并无客观缓解出现，但考虑到部分患者出现疾病稳定，一项旨在探索Cediranib联合Olaparib在实体瘤中的疗效及安全性的研究仍然纳入了SCLC作为二线治疗。目前，研究正在进行中(NCT02498613)。

 

细胞周期检查点激酶(checkpoint kinase， CHK)属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，是细胞周期检测点的核心蛋白。很多研究表明，CHK具有促进肿瘤细胞增殖的功能，在G2/M期具有重要作用。体外研究发现，CHK抑制剂——Prexasertib可导致SCLC细胞株生长抑制。此外，研究还发现，Prexasertib可增强Olaparib及铂类药物的细胞毒作用。进一步研究发现，MYC蛋白过表达有可能是筛选CHK抑制剂的有效标记物。目前，Prexasertib在铂类药物敏感及耐药的SCLC患者中已经开始II期临床研究(NCT02735980)，与Olaparib联合应用的疗效及安全性也正在进行(NCT03057145)。

 

Aurora激酶A (AURKA)属于丝氨酸/苏氨酸家族成员，在控制细胞周期由G2期向M期的转换过程中发挥重要作用，对AURKA的抑制可以导致细胞周期捕获并诱导细胞发生凋亡。Alisertib是AURKA的选择性抑制剂，在一项纳入48例SCLC的1/2期篮子试验中，单药Alisertib的ORR为21%(36例患者为化疗敏感型)。而另外一项II期研究则探索了紫杉醇±Alisertib二线治疗SCLC的疗效及安全性。结果发现，联合治疗组不管是PFS还是OS在数值上均有所提高，但差异无统计学意义，且不良反应发生率及停药的比例在联合治疗组更多。

 

多项研究发现，Notch细胞信号转导通路在神经内分泌肿瘤的分化过程中发挥了重要作用，但临床研究发现，对该通路的抑制却并未能改善预后，因此单独对该通路的抑制可能很难取得预期的治疗效果。近年来的研究则聚焦于通过偶联Notch的配体，从而将细胞毒药物相对特异的送入细胞内。DLL-3蛋白可抑制Notch通路的激活并在神经内分泌肿瘤中高表达。

 

Rova-T是人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂Pyrrolobenzodiazepine(PBD)。Rova-T在人体应用的I期临床结果在2016年就被报道。这项研究纳入82例患者，其中SCLC和大细胞神经内分泌癌分别为74例和8例，所有患者既往至少接受一种治疗方案。在二线治疗患者中，化疗敏感患者及化疗耐药患者的ORR分别为43%和14%，1年的OS率分别为38%和19%，中位反应持续时间为5.6个月，DLL-3高表达的患者，其PFS为4.3个月。进一步的单臂II期TRINITY研究入组了199例DLL-3表达的SCLC患者，这些患者均至少接受了1种治疗方案，总体的ORR及OS仅为12.4%和5.6个月。即使在DLL-3高表达(≥75%)的患者，ORR和OS也不过是稍有提高(分别为14.3%和5.7个月)，而对于DLL-3高表达的三线治疗的患者，ORR是24%。这款治疗药物同样显示了一定的毒性，包括15%的患者出现了3°及以上的血小板减少。Rova-T与拓扑替康二线治疗的头对头的比较，则因为Rova-T较差的OS被终止。该药与其他药物联合应用的相关探索则仍在进行中(NCT02819999:一线与EP/EC方案的联合)。

 

除Rova-T外，其他的抗体偶联药物目前正在积极研发中。Trop-2是参与调节肿瘤细胞生长及侵袭的细胞表面抗原，在包括乳腺癌在内的多种上皮性肿瘤中均存在过表达。IMMU-132 (sacituzumab govitecan)是针对该蛋白的抗体偶联药物。一项1/2期临床研究纳入了50例SCLC患者，该药在既往经治患者中的ORR为14%，其中60%的患者出现肿瘤退缩，但患者中位的PFS及OS仅为3.7个月和5.7个月。

 

细胞毒药物仍然是目前SCLC的主要治疗手段。Etirinotecan pegol是一款长效的拓扑异构酶1抑制剂，该药的设计主要是为了改善其前体药物伊立替康的药物代谢动力学及其分布。该药较大的分子质量限制了其通过正常血管并渗透进入正常组织的能力，但通过肿瘤组织通透性较大的血管则不受影响。一项II期临床研究显示，对于铂类敏感和铂类耐药患者，接受单药Etirinotecan pegol的ORR分别为38.9%和20%，而毒性可接受。总体来讲，新型细胞毒类药物的ORR令人鼓舞，但其最大的问题是不能给患者带来持久的生存获益。

 

 

免疫检查点抑制剂为多种实体瘤的治疗带来了革命性的变化，在SCLC领域，免疫治疗同样活跃。有趣的是，在SCLC患者中，PD-1/PD-L1的表达特点及疗效的预测作用与NSCLC似乎不同。在SCLC中，除了特殊人群外，PD-L1的表达似乎并不常见，尽管部分肿瘤浸润免疫细胞可以检测到该标志物的表达。

 

2018年，IMpower 133研究更改了广泛期SCLC的一线治疗，EC方案的基础上联合Atezolizumab可以给患者带来PFS及OS的双重获益，2018年世界肺癌大会(WCLC)上展示的PFS结果及首次OS的中期分析结果显示，中位PFS为5.2个月vs. 4.3个月(HR=0.77; 95% CI: 0.62-0.096， P=0.02)，中位OS分别为12.3个月vs. 10.3个月(HR=0.70; 95% CI: 0.54-0.91; P=0.007)。不同亚组的患者均有生存获益。有趣的是，探索性分析发现，基于外周血的TMB水平并不能预测疗效。目前，另外一款药物Pembrolizumab也正在进行相似的研究(NCT03066778， Keynote-604)，研究的共同主要研究终点PFS及OS预计在2019年公布。

 

免疫单药在二线SCLC的治疗中的效果令人失望。尽管一项篮子试验发现，PD-L1表达＞1%的SCLC后线接受Pembrolizumab治疗，其ORR可达到33%，但入组患者是经过高度选择的。2018年ASCO年会上公布的Keynote-158研究结果发现，Pembrolizumab单药后线治疗SCLC的ORR为18.7%，35.7%的患者PD-L1表达阳性，6.0%的患者PD-L1表达阴性。2018年10月，ESMO年会上公布了III期CheckMate 331研究的主要结果，相比拓扑替康单药，后线Nivolumab单药并未带来生存获益。而Pembrolizumab联合紫杉醇后线治疗SCLC疗效略有提高，ORR、PFS和OS分别为23.1%、5.0个月和9.2个月。

 

SCLC的维持治疗目前还是一片空白。2017年，ASCO年会公布了一项II期临床研究，该研究旨在探索一线化疗后未进展的广泛期SCLC患者接受Pembrolizumab(200mg，每3周一次)的疗效，经过6个月的随访发现，患者的PFS及OS仅为1.4个月和9.2个月。35例患者，仅有1例患者明确有PD-L1的表达。几项免疫与免疫联合用药的研究目前正在进行中。Checkmate-032评估了Nivolumab单药或Nivolumab联合Ipilimumab后线治疗SCLC的疗效(无论PD-L1的表达水平)，单药Nivolumab的ORR是11%，且与PD-L1的表达水平无关；进一步探索了Ipilimumab与Nivolumab的几种不同剂量组合方案的疗效，联合用药组的ORR达到25%，是目前联合治疗方案中最佳的ORR结果，且患者的疗效不依赖于PD-L1的表达；由于该方案的2年OS率达到惊人的30%，因此这一研究结果被纳入NCCN指南。这一联合策略在维持治疗中的研究目前正在进行中(NCT2538666， CheckMate 451)。BALTIC研究则评估了Durvalumab联合Tremelimumab在难治性广泛期SCLC中的疗效，其ORR为9.5%，PFS和OS分别为1.9个月和6.0个月，显示了较免疫单药稍好的疗效。

 

与其他恶性肿瘤一样，PD-L1并未显示其预测免疫检查点抑制剂疗效的作用，而更多的标志物，包括肿瘤突变负荷(TMB)目前正在研究中。小细胞肺癌往往具有较高的TMB。Checkmate-032的分析发现，低TMB患者接受Nivolumab单药的ORR仅为4.8%，而高TMB患者接受Nivolumab单药的ORR为21.3%，1年的OS率在高TMB患者中同样更优。这些数据表明，TMB有可能成为预测免疫检查点抑制剂的标志物。

 

同步放化疗是局限期SCLC的标准治疗，但放疗的剂量及分割方式却有待于进一步探索。每日两次的放疗方式是当前的标准方法，但得出这一结论的临床研究，其设计却并不完善。

 

针对当前最佳放疗方式缺乏共识，III期CONVERT研究重新探索了局限期SCLC的最佳放疗方式。入组患者一组接受胸部放疗每日两次(BD， 45Gy／30f／19d)，另一组接受胸部放疗每日一次(OD，66Gy／33f／45d)。BD组和OD组的OS分别为30个月和25个月(HR =0.18， 95% CI 0.95-1.45; P=0.14)。两组的毒性反应相似，由于这项研究是为了证实每日一次同期放化疗的优效性，因此研究未能达到主要研究终点，当前局限期SCLC接受放疗时，标准分割方式仍然是每日两次。

 

2014年，日本的一项研究发现，预防性脑照射(PCI)对OS有不利的影响，从而导致了PCI在小细胞肺癌中的作用受到质疑。尽管一项来自EORTC的研究发现，在广泛期SCLC患者中，PCI与影像学随访相比，降低了有症状脑转移的发生率并延长了OS，但由于这项研究在入组前缺少基线脑转移的影像数据且放疗的剂量差异很大，因此备受诟病。2017年，Takahashi等人的研究发现，PCI降低了脑转移发生率(48% vs. 69%， p<0.0001)，但其中位OS仅为11.6个月(95% CI 9.5–13.3个月)，在数值上差于观察组的13.7个月(95% CI: 10.2–16.4个月，HR=1.27， 95% CI: 0.96–1.68; P=0.094)。因此，广泛期SCLC患者是否有必要进行PCI尚有争议。

 

尽管PCI是否需要加入SCLC的全程管理尚有争议，但基于CREST研究的结果，越来越多的SCLC患者在全程管理中加入了巩固性纵膈放疗，这项研究发现，与临床观察相比，30Gy剂量放疗的加入降低了胸内进展风险(80% vs. 44%)，两年的OS也有提高(13% vs 3%; P=0.004)。进一步分析发现，转移灶≤2个的患者，其PFS(P=0.04)及OS(P=0.02)均更优，而存在肝转移及骨转移的患者，其OS更差(P=0.04)。

 

目前，放疗对免疫检查点抑制剂的疗效的影响正在研究中。

 

 

多年来，SCLC的治疗仍然是最难啃的骨头，但曙光初现。免疫治疗是研究最为活跃的领域，且已经在临床应用。新型抗体偶联药物带来了鼓舞人心的效果。与NSCLC一样，标志物的进一步研究将会帮助我们选择有效的治疗人群，其中蛋白组学有可能大显神通。NSCLC的治疗已经出现重大变革，SCLC治疗的变革未来可期。

 

文章来源：

 

J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):768-783.