编者按：随着过去几年肝癌治疗新药的进展，临床上用于评价肝癌治疗应答的方法也得到了改进。在第54届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2019）上，一场有关“如何评估肝癌治疗应答” 的专题会大咖云集，会议针对进展期肝癌治疗应答的评估与患者生存之间的关系进行了讨论。《国际肝病》在大会现场特邀请世界肝癌协会（ILCA）主席（2015~2017年）、美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Richard Finn教授与我们分享了相关内容。
Richard Finn教授
美国加利福尼亚大学洛杉矶分校
《国际肝病》：请您回顾一下近年来肝癌在系统治疗方面取得的进展？
Finn教授：对于进展期肝细胞癌（HCC）的治疗而言，15年前还没有系统治疗方法可提高HCC患者存活率，仅有化学药物栓塞为代表的局部靶向治疗作为替代。即使HCC出现进展或在TACE治疗后仍进展时，由于没有其他替代方法，只能使用靶向药物局部栓塞作为治疗方法。2007年索拉非尼被批准用于存在肝外转移或TACE治疗后仍有肝内进展的患者（BCLC B期患者)。随后相当长一段时间没有新药获批。2007年至2017年期间，有大量的药物Ⅲ期研究，均与索拉非尼进行了比较，但都没有获得阳性结果（超过或等同于索拉非尼的疗效）。2017年，一些Ⅲ期药物研究，如一线药物仑伐替尼，二线药物瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等，均显示出与索拉非尼相似的疗效。现在，我们也正在等待新一代免疫治疗药物研究数据结果，以及小分子和免疫治疗联合治疗的相关研究数据结果。
Finn教授：个人认为未来将会有更多的关于进展期HCC治疗的临床研究涌现出来。下一个关注焦点是PD-1检查点抑制剂（nivolumab及pembrolizumab），近期相关的Ⅲ期试验结果将会公布。与此同时，药物联合的新研究也将陆续完成，如atezolizumab联合bevacizumab与索拉非尼对照的研究——IMbrave 150研究已完成数据汇总等待公布；TKIs联合免疫治疗的研究也正在开展，如仑伐替尼联合pembrolizumab，卡博替尼联合atezolizumab；还有新型的免疫治疗联合方法，如PD-1抑制剂及CTLA-4抑制剂联合等等。因此，我们相信HCC的系统治疗仍将不断向前发展。
《国际肝病》：您在报告中提及了多种方法来评价HCC治疗进展，特别谈到影像学方法及实验室指标在多学科联合评估中的应用。请您向我们的读者详细谈一下。
Finn教授：HCC是十分复杂的恶性肿瘤，与其他疾病不同的是，大部分HCC患者都存在基础性肝病。肝脏是人体十分重要的器官，HCC的复杂性在于需要对潜在肝病所致死亡风险及癌症所致死亡风险同时进行管理。随着过去几年新型药物的开展，临床上评价治疗应答的方法也得到了改进。肝癌患者接受治疗期间定期进行影像学检查十分重要，可以及时评估患者治疗应答情况并指导临床治疗决策。如果患者在化疗药物局部栓塞后再出现新的病灶，则提示患者需要接受系统治疗；一旦患者开始系统治疗，也需要定期随访影像学检查，必要时可以换用二线药物进行治疗。
《国际肝病》：在您参加的有关“如何评估治疗应答” 专题会议中，对于进展期HCC治疗应答的评估与患者生存之间的关系进行了讨论，请您分享一下相关内容？
Finn教授：最初，即使索拉非尼治疗的应答率并不高，我们也发现它的确能够延长HCC患者生存。也有许多小分子药物，如brivanib，在临床试验中达不到治疗终点，按照传统的RECIST标准也并不能缩小肿瘤，然而在增强扫描中确实可以看到肿瘤的缩小。以上关于治疗应答的评估的不同解读值得我们深入探讨。在过去，如果增强扫描提示肿瘤缩小，即按照改良RECIST（mRECIST）标准出现应答，通常提示肿瘤对药物的生物学应答激活，提示患者的预后较好。仑伐替尼与索拉非尼对照的REFLECT研究显示，两种药物的生存获益是相似的，但是我们也发现按照mRECIST标准，则仑伐替尼的应答率更高。通过回顾分析数据我们发现，相对于无治疗应答患者，有治疗应答患者的总体生存率更高（>22个月），这样的结果在HCC的一线治疗中是非常好的。但也这并不是说没有应答的患者无法从治疗中获益，只是相较而言，能够获得治疗应答的患者，其治疗效果可能更好。希望在将来，治疗应答评价能够帮助我们优化出更为强效的药物，并筛选出治疗应答更佳的患者。
《国际肝病》：在您评估治疗应答时如何考虑治疗的安全性？
Finn教授：药物的安全性与有效性同样重要。如果某一药物虽然能帮助患者获得更长生存时间，但同时也存在无法控制的不良反应，那么这并非是真正使患者获益。如仑伐替尼与索拉非尼也有不良反应（纳差、体重减轻、疲劳），虽然疾病本身也可能导致这些表现，但药物所致不良反应也存在一些特异性。如仑伐替尼是强效的VEGF受体抑制剂，因此可能高血压、蛋白尿发生的概率更高，而通常通过降压治疗或减少药物剂量可有效控制上述不良反应。索拉非尼的手足综合征（HFS）较为常见，其可以通过局部使用尿素软膏来控制，有时也需要降低剂量或中断治疗。总的来说，有经验的临床医生能够较好地使用这些药物。重要的是，来自任何系统治疗的药物毒性均与患者起始治疗时的一般状况以及疾病阶段有关。当患者肝功能处于Child-pugh A期时开始治疗十分重要，在患者一般状况转为虚弱之前，及时地从局部治疗转换至系统治疗也十分重要。一旦患者肝功能已处于失代偿，患者对药物的耐受度也将大大降低。
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