靶向疗法已被确立为一种有效的卵巢癌治疗方式，然而除了PARP抑制剂在BRCA突变或同源重组缺陷的卵巢癌患者中的良好应用，如何提高卵巢癌治疗的疗效还面临很多挑战。美国加州大学圣地亚哥分校医学院Ramez N. Eskander介绍了免疫疗法在卵巢癌中的作用。

 

目前主要有3种有前景的卵巢癌策略：抗血管生成疗法、PARP抑制剂和免疫疗法。这些疗法将如何发挥作用，是其中一种比其他治疗方法更有优势，或者三种治疗方式可以组合使用?

 

免疫检查点抑制剂单药治疗在卵巢癌中的效果有限，研究人员正在探索多种组合，希望增加免疫治疗反应，包括免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗，免疫联合PARP抑制剂，以及免疫治疗、PARP抑制剂和抗血管生成药物的三重联合。

 

TOPACIO和MEDIOLA试验的数据表明，PARP抑制剂和抗PD-1抗体的联合另研究者失望。在I/II期TOPACIO研究中，铂耐药/难治性卵巢癌患者接受PARP抑制剂niraparib和PD-1抑制剂pembrolizumab 联合治疗，36例铂耐药患者中，6例患者部分缓解，12例病情稳定。

 

在II期MEDIOLA研究中，32例铂敏感复发卵巢癌携带BRCA突变患者在二线或后线治疗采用PARP抑制剂奥拉帕尼和PD-L1单抗durvalumab联合治疗。符合条件的患者之前没有接触过PARP抑制剂或免疫治疗药物。23例患者对治疗有反应，包括6例(19%)完全缓解和14例部分缓解，12周疾病控制率为81%，低于90%的目标。在2018年ESMO大会上发表的一份报告中，奥拉帕尼和durvalumab组合在35例先前接受过至少3种治疗方案的BRCA突变复发卵巢癌患者中使5例 (15%)患者得到部分缓解；13例患者病情稳定，持续时间至少4个月。该方案的ORR数据低于预期。

 

PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可能也不是解决方案。JAVELIN Ovarian 100研究和JAVELIN Ovarian 200研究都遭遇失败。研究人员对JAVELIN Ovarian 100试验抱有很高的期望，这项研究在2018年12月因徒劳无功而被取消。

 

在铂耐药/难治性卵巢癌患者中，JAVELIN Ovarian 200项目评估了Avelumab单独用药或同PLD联合用药的疗效，联合用药在总生存或无进展生存方面均未获得统计学意义上的显著改善，未达到其主要终点。联合治疗的ORR为13.3%，而avelumab单药治疗为3.7%，PLD化疗为4.2%。

 

IMagyn050 (NCT03038100)是一项III期全球双盲双臂随机研究，旨在比较atezolizumab +紫杉醇+卡铂+贝伐单抗与安慰剂+紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的疗效和安全性。研究对象将在术后（即原发性肿瘤缩小手术后）接受III期或IV期卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌，或接受新辅助治疗间隔手术。该研究预计2020年4月完成。

 

研究人员也在考虑联合应用PARP抑制剂和免疫疗法。这种联合基于的假设是，PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，从而增加肿瘤新抗原的数量，创造更有利的免疫微环境。该理论正在Javelin Ovarian 100 PARP (NCT03642132)、ATHENA (NCT03522246)、FIRST (NCT03602859)和ENGOT-OV41/GEICO 69-O/ANITA (NCT03598270)试验中进行探索。

 

Eskander指出，目前有多项探索联合方案的研究同时进行，在未来两年内，将有7项针对卵巢癌的III期靶向治疗试验将报告研究结果。

 

参考文献

 

Eskander RN. The role of immunotherapy in ovarian cancer. Presented at: the 2019 SGO Annual Winter Meeting; January 17-19， 2019; Lake Tahoe， CA.