京城三月，春风送暖，迎春连翘添姿。3月15~17日，第十届中国肿瘤介入与微创治疗大会（CCIO 2019）暨2019年中国抗癌协会肿瘤介入学分会年会在北京圆满落幕。本次大会邀请了国内外知名专家就“创新、发展、规范、培训”为主题开展了系列学术交流活动。

 

 

继手术、放射治疗和化学治疗之后，免疫治疗作为新的肿瘤治疗手段，成为了当今研究热点。那么近年来肝癌领域免疫治疗的进展如何？会场又有哪些精彩瞬间？下面，我们将走入 “介入与靶向、免疫专场”，聆听多位专家对肝癌免疫及介入联合治疗进行多维度的阐述。

 

 

近年来，随着肿瘤免疫治疗飞速发展，肝癌领域也开展了多项免疫治疗研究。2007年索拉非尼打开肝细胞癌（HCC）靶向治疗的大门，十年后，FDA于2017年批准Nivolumab用于晚期HCC患者， HCC免疫治疗新时代至此开启。2018年ESMO会议上，我国自主研发的PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）用于系统治疗失败或不可耐受的中国晚期HCC患者的随机、多中心II期研究更为HCC的免疫治疗带来了令人鼓舞的结果。

 

该研究是全球规模最大（220例）、入组人群为HBV感染比例最高（84%）的HCC免疫治疗II期临床研究（数据截止日：2018年5月16日）。结果显示，卡瑞利珠单抗的客观缓解率（ORR）达到13.8%，6个月生存（OS）率为74.7%。与其他PD-1单抗的HCC研究相比，该研究中患者的基线状况更差，但卡瑞利珠单抗显示出较好的疗效及安全性，其中55.2%（80/145)受试者的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）可自行改善或消除[1]。

 

对于肝癌免疫治疗的研究进展，浙江省肿瘤医院邵国良教授指出，当下针对PD-1/ PD-L1单抗单药治疗有效率偏低的问题，临床研究者开始了免疫联合介入等方案治疗HCC的探索。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究显示，相比单药，双药联合治疗晚期肝癌的客观缓解率达50.0%、疾病控制率(DCR)以及无疾病进展生存期(PFS)也均有显著增加，同时RCCEP发生率降低至10%以内，提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼疗效倍增，毒性减低[2]。研究结果表明，VEGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂具有协同作用，免疫联合靶向是未来探索的重要方向。

 

邵教授总结，肝癌作为最常见的消化系统恶性肿瘤，5年生存率和治疗效果仍不够理想，免疫疗法为肝癌治疗带来了新的希望。目前，肝癌免疫治疗研究的方向是联合治疗，在多项研究中，免疫治疗联合抗血管生成药物达到了1+1>2的效果，而免疫联合介入治疗也值得进一步深入研究，相信介入专家能在此领域产生更多的优秀成果。

 

 

首都医科大学附属北京友谊医院金龙教授介绍，肿瘤免疫是一个循环过程，其每个环节出现问题都会导致肿瘤的发生。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，PD-1在免疫应答中起刹车作用，其与肿瘤细胞高表达的PD-1配体——PD-L1结合，T细胞功能被抑制，进入休眠状态甚至凋亡，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。PD-1抗体可以阻断PD-1与PD-L1的结合，从而让T细胞重新进入战斗状态[3]。

 

有效率低是PD-1单抗单药治疗中普遍存在的问题，联合介入是增加免疫治疗获益人群的关键。机制研究显示，经导管动脉化学栓塞（TACE）、射频消融术（RFA）可使PD-L1表达增加[4~6]，激活或增强T细胞应答[7~8]，并且也有基础研究显示，PD-1单抗联合RFA治疗组与未治疗组或单治疗组相比，具有更好的疗效，且联合治疗组的小鼠肿瘤内Treg的比例显著降低，从而降低免疫抑制[6]，而近距离放疗除可增加PD-L1表达并与之产生协同抗肿瘤作用外，还可减少肿瘤浸润骨髓源抑制细胞（MDSC）的局部聚集[9]。因此，免疫联合介入治疗（TACE、RFA、近距离放疗等）具有协同作用。

 

目前，免疫联合介入治疗（TACE/RFA等）的临床研究正在火热开展。此外，免疫治疗的未来策略是与其他检查点抑制剂/刺激物、酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）、TACE、切除和消融的联合治疗，而一些靶向药物（如阿帕替尼）已是介入治疗的一部分，在介入治疗的基础上，结合免疫联合靶向治疗效果值得期待。

 

 

免疫联合介入治疗是当下热点话题，江苏省肿瘤医院的尹国文教授带领大家对其进行了深入探讨。从理论到研究，均证实了免疫联合介入的可行性和有效性。当前，TACE已成为BCLC B期肝癌患者的标准治疗，综合、精准是TACE发展的新态势；而在免疫治疗方面，PD-1治疗肝癌已取得一定进展，免疫检查点抑制剂治疗肝癌已取得一定进展，联合介入治疗（TACE、D-TACE、射频消融术）模式正在进行临床探索，其中，Tremelimumab联合介入治疗HCC的临床研究已经证实联合治疗的可行性[10]，更多免疫检查点抑制剂联合TACE/RFA的模式、给药方案的研究也在进行中。

 

尹教授指出，为达到最佳疗效，免疫治疗应尽早启用。在选择PD-1单抗联合TACE的优势人群方面，结合PD-1单抗的药物特点、不良反应甚至生物标志物筛选适宜人群。未来将进一步探索PD-1单抗+抗血管生成药物+TACE治疗模式。

 

 

中山大学附属肿瘤医院赵明教授指出，假性进展（Pseudoprogression）是免疫治疗中的一种应答情况，表现为先发生病灶的增大或新病灶的产生，可能被判断为疾病进展(PD)，但是随着免疫治疗的继续，靶病灶和新病灶可能会出现缩小，患者出现缓解。免疫检查节点抑制剂治疗需要激活“exhausting”T淋巴细胞使机体免疫功能正常化。假性进展显示肿瘤体积增大的原因是当淋巴细胞浸润肿瘤时，肿块可能表现为增大，或者新病灶的出现，由于达到适应性免疫反应需要一定的时间，假性进展可能表现为肿瘤持续增长直至达到一定程度后显示缓解[11]。假性进展在不同瘤种中均有报道，但发生率在10%以下，尽管如此，但是仍需关注。免疫治疗后显示进展时，判断是真性进展还是假性进展关乎是否继续使用免疫治疗或者更换治疗方案。根据假性进展发生机制，可从患者的临床症状、肿瘤负荷及活检结果来进行判断，如果经充分观察发现患者有临床获益且无严重不良反应，才能考虑判断为假性进展。

 

在判断是否为假性进展的过程中，可能需要采用免疫治疗专用评估标准和模式——iRECIST 标准。假性进展目前尚无有效快速鉴别方式。研究显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）能够准确鉴别使用PD-1单抗发生假性进展的黑色素瘤患者，有望成为一项预测长期应答和生存的重要生物标志物[12]。在对黑色素瘤（使用PD-1抗体）与NSCLC患者（联用PD-1抗体和CTLA-4抗体）的一项研究中发现，产生应答的患者，大部分血清IL-8水平有明显下降，并且，在假性进展发生时，即使影像学检查显示靶病灶增大，血清IL-8水平仍旧持续下降[13]。然而，ctDNA和血清IL-8水平也许存在一定特异性，有待更深入地研究。同时，一种基于肿瘤影像学评估、肿瘤动力学检测的新评估模式也正在被积极探索。

 

 

湖南省肿瘤医院古善智教授介绍，超进展(HPD)是肿瘤免疫治疗后的非典型反应，目前HPD的定义尚未统一，主要集中于三个方面：①少于2个月的至治疗失败时间（TTF）；②与免疫治疗前成像相比肿瘤负荷增加超过50％；③肿瘤增长速率（TGR）呈2倍或更高的增加[14]。

 

多项I-O临床研究显示，免疫治疗组在试验早期（开始治疗后的3-6个月）的生存率低于化疗组的患者，会出现生存曲线交叉的现象[15]，这是由于快速进展中的患者没有充分的时间获得对免疫治疗的响应，还是免疫治疗引起的疾病超进展？不同研究显示了不同的结果，但总体而言，HPD的预测因素可能包括年龄、基线转移灶＞2、EGFR突变、局部复发及此前接受过射线照射[16~18]。目前，HCC中使用免疫治疗发生超进展的报道很少，2019年2月Immunotherapy上的一篇个案报道以肿瘤生长速率（TGR）≥2定义HPD，6例HCC患者使用免疫检查点抑制剂，有1例发生HPD[19]。另外古教授还介绍了两例近期本中心肝癌免疫治疗后发生HPD的典型病例：一例是原发性肝癌手术后腹腔转移患者，PD-1单抗治疗2个月发生HPD，另一例是原发性肝癌介入治疗后进展的患者，PD-L1单抗治疗1.5个月发生HPD。

 

古教授总结指出，当前人们对HPD的争议仍集中于两方面：一方认为，所谓HPD是肿瘤的自然病程，多种治疗均可见，III期临床研究中免疫治疗组与化疗组相比，生存曲线在早期较差是因为化疗起效更快；另一方则认为，接受治疗时疾病进展加速并不限于免疫治疗，其他抗肿瘤治疗中也有报道，但部分研究显示免疫治疗较化疗HPD发生率高[20]。HPD发生的具体机制仍不清楚，未来尚需开展更多研究加以阐明。

 

 

解放军总医院第一医学中心段峰教授从免疫相关不良反应机制及特点出发，详细介绍了免疫相关不良反应的管理原则、分类处理以及特殊人群免疫不良反应的处理。

 

对于PD-1单抗治疗需要不同的管理办法，疗效特征不同，不良反应谱也不同；PD-1单抗治疗呈现出来的某些AEs或许类似于其他治疗模式，但是相似的AEs或许有着不同机制。与化疗、靶向治疗不同，PD-1单抗作用于免疫系统，免疫系统激活导致独特的不良反应。肿瘤免疫相关不良反应的整体处理原则为早期诊断及适当管理[21]，同时按照严重程度分层处理。

 

需强调的是，接受卡瑞利珠单抗治疗的大多数免疫相关不良反应是可逆的，卡瑞利珠单抗总体不良事件发生率，包括肺部、肝脏、胃肠道、肾脏、过敏/输液相关不良反应的发生率较同类产品相比有安全优势[22]。超强激活CD4+T细胞可能是导致反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的原因，有研究显示卡瑞利珠单抗与抗血管生成靶向药物联用在提高临床疗效的同时能显著降低RCCEP的发生率[23]。

 

 

 

本次CCIO大会中，历时一年的第二届肝癌多模式治疗（MMT）大师班总决赛也在3月17日圆满收官。本次总决赛荣幸邀请到邹英华教授、郭志教授担任主席，赛前复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授、中山大学附属第一医院李家平教授分别分享了肝癌免疫治疗和靶向治疗的最新前沿进展，传递了肝癌多模式治疗的新知识、新理念，与会专家高度认可阿帕替尼联合TACE疗效，并期待将来卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案在介入领域的探索。浙江省肿瘤医院邵国良教授担任下半场主持，来自全国的8名决赛选手进行了精彩的病例演讲，并接受点评嘉宾现场指导和回答其他选手后援团问题挑战，最终广州医科大学附属第二医院的周静文医师在激烈比赛中获得本届MMT总决赛冠军、北京大学第一医院的吕天石医师获得亚军、湖南省肿瘤医院的唐田医师获得季军。2019肝癌多模式治疗（MMT）大师班将继续在全国扩大范围开展，期待得到全国更多的专家参与指导，能有更多中青年医生参与！恒瑞肿瘤，与中国介入医生一起成长。

 

2019年，中国肿瘤免疫治疗药物将陆续进入患者癌症治疗的临床选项中，期待PD-1单抗联合介入治疗、联合抗血管生成药物的研究能产生更多令人欣喜的结果，为肿瘤患者重燃生命的希望。

 

 

参考文献

 

1.Qin SK， et al. 2018 ESMO. LBA27.

 

2.Xu J， et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma， Gastric， or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label， Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2484. Epub 2018 Oct 22.

 

3.Chen DS， et al. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

 

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9.Deng L， et al. Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest. 2014 Feb;124(2):687-95. doi: 10.1172/JCI67313. Epub 2014 Jan 2.

 

10.Duffy AG， et al. Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2017 Mar;66(3):545-551. doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.029. Epub 2016 Nov 2.

 

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18.Kato S， et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15) 4242.

 

19.Wong DJ， et al. Hyperprogressive disease in hepatocellular carcinoma with immune checkpoint inhibitor use: a case series. Immunotherapy.2019 Feb;11(3):167-175.

 

20.Champiat S， et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):748-762.

 

21.Champiat S， et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.

 

22.Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) V 5.0.

 

23.IIb研究评估SHR-1210 (卡瑞丽珠单抗)联合阿帕替尼在既往经多线治疗的晚期非鳞NSCLC患者中的安全性、耐受性和疗效。J Clin Oncol 36，2018(suppl; abstr e21017