1. What we don’t know is what we don’t know

 

一早讲课的教授是Olaparib试验（TOPARP-A）的设计者，可以说，这项2015年的研究，开创了前列腺癌AR和多西他赛之后的第三条路。这种精准的治疗方式和越来越兴起的基因检测，构成了晚期前列腺癌患者治疗的新希望。但是，在海量的数据面前，可以说我们的分析能力远远落后于我们的检测能力。举例而言，虽然同为DNA修复基因突变，有效率在BRCA1/2和ATM之间完全不同，Rucaparib的TRITON研究中显示PARP抑制剂在ATM突变患者中效果差于BRCA1/2突变的人群。即使是ATM基因突变本身，也存在显著的差异——不同位点的改变、治疗效果差距显著。

 

在巨大的精准医学热潮面前，或许我们需要更多冷静的思考：A. 突变导致的功能性改变具有个体差异，不能“由此及彼”的推断，突变提供的信息比Gleason评分远远复杂的多，而许多时候我们对突变的解读还远远没有达到Gleason评分的解读水准；B. 由于许多突变造成基因组的不稳定，会产生许多“伴随”突变，XX可能和YY组合，或者和YY+ZZ组合，这种复杂的context，显然使得特定基因的临床价值进一步复杂化，而我们在把去势抵抗前列腺癌简单分为（DNA repair group）/（PI3k-Akt）/（p53 & RB1）三种基因改变的前提下，需要更多关注它们的组合效应，而不是单单“脱离群众、谈主体”。

 

因此，一个基因中心解读数据的能力需要依赖于——强大的research background，同时精准医学也需要良好的临床试验设计，否则“1始终是1”，不能延伸到“n（1->n）”。有趣的是，在Olaparib的治疗中，不同评价标准的差异非常明显，会出现肿瘤缓解但PSA增加的情况，看起来治疗变了，评估也需要重新考量。

 

 

2. The devil is in the detail

 

我们都知道细节很重要，但是很显然，找到细节是第一步，而完成这一步并不容易。随着CRPC的治疗选项逐渐丰富，选择困难问题也应运而生。我们以往选择聚焦在治疗的结果——哪个结果好？选哪个？但是许多的临床试验都是齐头并进、同时发布结果的，这些研究没法做阿比特龙比较恩杂鲁胺这样头对头的比较，这种情况下，回过头去观察研究的细节非常有帮助。比如，在enzalutamide治疗M0-CRPC的研究中，enza组和placebo组的疲乏发生率类似（～30%），我们以往觉得这是说明enza副作用类似于placebo，但细节解读并非如此——placebo患者更早更快的出现肿瘤进展，大部分疲乏时肿瘤造成；而enza治疗后肿瘤大部分都明显缓解，这种疲乏往往是药物引起。

 

另外，这项M0-CRPC的研究提示enza显著延长Metastases-Free Survival，但是如果从细节入手会发现PSA-PFS和MFS的间隔在enza组和placebo组完全不同，恩杂组在PSA进展的同时往往出现病灶进展，而placebo组PSA进展后8-9月才出现病灶进展，这并非说明enza促进了肿瘤转移（实际上显著推迟了肿瘤转移），而是说明PSA对于enza治疗的患者“不能准确反映肿瘤的缓解和发展”，后续一系列研究的比对证实这个观点，肿瘤越靠近CRPC，越来越依赖于影像，而不是PSA。

 

另一个极其热点的则是免疫治疗，通过解读免疫治疗的“阴性数据”，可以看到入组患者中PDL1+的肿瘤内脏转移更常见，虽然总体疗效不佳，但是10%以上的案例可以比较长期的控制，这里传递的信息也是治疗的优选而非“放弃”可能是免疫治疗的未来（讲者特别提了阿比特龙，单药不联合LHRHa治疗前列腺癌，效果不佳，因此沉寂10年的悲惨故事）。

 

 

3. Know the biology first， then the technology很显然，PeterMac在PSMA、基因检测、机器人方面很有经验，做的非常领先。但是传递的理念仍然是需要了解肿瘤的生物学行为，而不是单纯依赖于技术。比如PSMA对于前列腺癌的影像检出，显然是颠覆性的，许多小病症都可以发现。但是——PSMA是否能够完全定义“转移”、“没转移”，还是不能，存在一个介于两者之间的“Mi”（不可见转移）的阶段。

 

Mi受到影像学技术（technology）的影像，但是biology显然是驱动Mi的关键因素。比如PSMA能够将许多生化复发变为“visible”复发，然而还是有许多PSA 0.2左右的病例PSMA检查未见病灶、或者晚期CRPC出现越来越多PSMA-avid lesions，这个时候基于PSADT、Gleason评分的综合判断，显然比单纯依赖PSMA更为重要。

 

在下午的门诊中，一个82岁患者，4年手术后复发，虽然PSMA提示髂血管旁淋巴结转移，但是由于患者4年来平均的PSA都涨的很慢，每年增加1ng/ml，因此只是采用了PSMA随访，没有任何治疗。这个案例显然证实了当我们用PSADT反映肿瘤的biology（惰性），我们都可以active surveillance of M1 cancer。

 

 

4. Take the challenge， but do not promise everything早上的手术是极其肥胖的患者（术中还巧合的发生complication，好在有惊无险），下午门诊遇到GS 5+5的前列腺癌、外院开放前列腺癌根治术后没做下来再来寻求手术的案例，在交流过程中，Murphy教授的自信和专业一览无遗，给患者非常强的信心，同时谈到7%的尿失禁概率、40%的性功能障碍也非常坦诚。在这个过程中，对于病人本身参与的motivate也很强，包括减肥、改变生活习惯等等，让病人能够更加的positive去面对疾病，而不是非常被动的接受治疗。BTW，就诊环境就可以做小型MDT，外科、内科、放疗都在一起看诊，一个下午6个病人（只有羡慕）。

 

朱耀，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师、副教授写于2019年2月26日，澳大利亚墨尔本，PeterMac癌症中心