肿瘤瞭望：肿瘤学术会议中的“奥林匹克”——第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会——于当地时间6月1日在风城芝加哥盛大开幕。本次大会围绕“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”主题，聚集全球各地逾3万名肿瘤学同道，入选各类研究报告展示5800多篇；其中PARP抑制剂等创新药物临床研究，直接呼应大会主题、引起专家热议。
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徐兵河教授
《肿瘤瞭望》与您一起关注2018ASCO大会焦点，见证创新研究！见证PARP抑制剂如何在乳腺癌的治疗中Bringing Synthetic Lethality to the Bedside！
PARP抑制剂系统回顾分析
<Abstract e13098>PARPi治疗BRCA突变/HER2-转移性乳腺癌的系统回顾
系统分析显示与传统化疗相比，PARP抑制剂单药治疗胚系BRCA突变/HER2-转移性乳腺癌疗效更优，且毒副作用更小，被认可为是这类患者的标准治疗方案。 该研究纳入了OlympiAD (Olaparib)和EMBRACA (Talazoparib)两个RCT队列中的733例胚系BRCA突变/HER2-MBC患者。与医生选择的化疗相比，分析显示PARPi治疗可显著改善患者PFS（HR 0.56，95％CI 0.45-0.68）和ORR（OR4.15，95%CI2.82-6.10）。在两项随机对照试验中，PARP治疗的安全性可控，≥3级不良事件发生率分别为25.5％和36.6％。接受PAPR抑制剂治疗的患者其生活质量降低显著延迟
Olaparib：不断拓展乳腺癌治疗获益人群
作为全球首个获FDA批准用于BRCA突变阳性乳腺癌的PARPi，Olaparib不断探索PARP抑制剂获益人群，去年ASCO大会早已率先公布Ⅲ期PARPi临床研究OlympiAD，今年ASCO大会上进一步分析该研究中的不同亚组结果，并在前期研究基础上分析患者生活质量。 2018ASCO大会相继公布两项即将开展的Ⅱ期研究COMETA-breast study 和Ⅱ/Ⅲ期PARTNER研究，继续对三阴性乳腺癌BRCA1/2启动子甲基化及化疗优化方案进行探索。
<Abstract 1052>OlympiAD不同亚组的进一步分析结果
鉴于患者预后可能因转移部位不同而产生较大差异，进一步评估Olaparib和医生选择的单药化疗(TPC)相比，在有特定内脏转移的mBC患者中的总体疗效。在这些亚组中，ORR分别为：肺/胸膜，61.2％比22.2％;肝脏，59.5％比25.8％; 和脑/中枢神经系统转移64.7％和20.0％。PFS和ORR结果与既往总体分析结果基本一致（表1）。
<Abstract 1045>Olaparib治疗期间患者生存质量评估
评估OlympiAD研究的患者生活质量的报道，采用EORTC QLQ-C30 （QLQ-C30）生活质量评估量表评价试验/对照两组治疗期间的生活质量。Olaparib组患者在劳累、疼痛、恶心/呕吐、呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘和腹泻等相关反应的表现均优于化疗组（表2）。
<Abstract TPS605>Ⅱ/Ⅲ期PARTNER研究：TNBC和/或胚系BRCA突变者中评估Olaparib对铂类新辅助化疗的安全性和有效性。
评估标准的卡铂联合紫杉醇的方案加入Olaparib是否改善gBRCA突变/TNBC的pCR率治疗方案：卡铂AUC5联合每周紫杉醇80mg／m2+/- Olaparib 150mg BD，12天×4个周期，随后蒽环类方案×3个周期。基础TNBC和/或GBRCAM患者有资格纳入。基线评估肿瘤浸润淋巴细胞和基底轮廓。第1和第2阶段：患者随机分组（1:1:1）至CP组、CP + Olaparib（D2开始）或CP+Olaparib（D3开始）。第3阶段：患者随机分为（1∶1）对照组或在第2阶段中选择的研究组。
主要终点：第1阶段-安全性；第2阶段-pCR率和按照方案的Olaparib治疗完成率。每个研究组中的53名患者将在择优设计中进行评估。第3阶段-疗效：预期总体人群的pCR率为45-55%，gBRCA患者的pCR率50-60%。该研究假设检验的效力为化疗添加Olaparib来提高所有患者15%的pCR率和gBRCA患者20%的pCR率为有意义的获益。
<Abstract 1704>Olaparib治疗gBRCA/IBRCA突变/HER2-患者的疗效及安全性分析
该研究从2014年3月至2017年8月，共纳入319例患者。总体上，19/319（6%）gBRCAm或IBRCAm晚期乳腺癌患者接受Olaparib治疗。中位年龄为45.1岁（范围31-67），女性18例，高加索裔14例，既往接受的治疗线数的中位数为4（范围2～8）。Olaparib剂量为300mg po.bid，直到疾病进展。共有12例患者（63%）的PFS2/PFS1比率≥1.3，9例（75%）IBRCAm患者PFS2/PFS1比值增加。6个月PFS为69.4%（95% CI：（40%，86.4%）），6个月OS为88.8%（95% CI：（62.1%，97.1%）），无3-4级毒性，PCR显著且药物毒性可控。该研究进一步证实了Olaparib在gBRCA突变，HER2-乳腺癌的疗效，同时初步评估IBRCA突变乳腺癌olaparib治疗的疗效及安全性。
<Abstract TPS1114>II期COMETA-乳腺研究：BRCA1/2启动子甲基化与晚期乳腺癌Olaparib治疗反应
研究纳入晚期三阴性乳腺癌患者，既往至少接受过一线治疗，证实无胚系BRCA1/2 突变，在转移灶证实存在体细胞BRCA1/2启动子甲基化。入组患者将予以Olaparib 300mg bid治疗。主要终点是Olaparib治疗的ORR(基于?RECIST 1.1)，次要终点包括安全性、其他疗效终点和生物标志物分析。研究将持续收集患者肿瘤和血液样本，以探索a）启动子甲基化状态的变化，b）血液(胚系)/肿瘤组织，以及原发灶与转移性对应病变中的BRCA-甲基化状态的关联性，c）甲基化状态与BRCA1 / 2表达和预后的关联。
<Abstract e12535>“PARPi+铂盐+PI3Ki”联合治疗TNBC的疗效和机制研究
Olaparib可在DNA损伤部位捕获PARP以阻断碱基修复，导致DNA复制叉崩溃以及DNA双链断裂积累。Olaparib与铂复合盐、PI3K阻断剂BKM120联合治疗TNBC的机制尚不明确。该研究发现，“PARPi+铂盐+PI3Ki”联合较单药治疗具有更强的疗效，研究中可见三药联合的协同抗增殖作用更明显。联合杀伤作用主要在DNA损伤过程中，表现为非同源末端连接（NHEJ）修复功能增强，HR修复受到抑制。
Talazoparib：向OlympiAD看齐，奋力追逐
<Abstract 1069>EMBRACA：Talazoparib（TALA）治疗胚系BRCA突变晚期乳腺癌相关临床亚组的疗效分析
该研究是一项开放标签、随机、对照的Ⅲ期临床研究，比较TALA（1毫克/天）与标准单药PCT（卡培他滨，艾日布林，吉西他滨，或长春瑞滨）在胚系BRCA突变晚期乳腺癌的疗效和安全性。在临床重要的亚组中分析，盲态独立阅片中心审查的PFS和研究者评估的ORR。共入组431例患者，287例接受TALA治疗，144例接受PCT治疗，整体上获得与OlympiAD相似的阳性结果，前几天也进入了FDA优先审评阶段。
Veliparib联手拉帕替尼
<Abstract 1095>veliparib (ABT-888) 和lapatinib联合治疗转移性三阴性乳腺癌
该研究为开放标签的初步研究，共纳入20例患者，17例可评估。入组前对晚期乳腺癌中位治疗程数为1（范围0-2）。50%患者是白人，45%为非裔美国人，5%为西班牙裔。在可评估的患者中，4例有部分缓解，2例保持稳定。没有剂量限制性毒性。大多数毒性发生在第2和3周期，且毒性可控。大多数不良事件（AEs）仅限于1级或2级（无5级）。常见的治疗相关的AEs为疲劳（6.4%）、腹泻（5.1%）、便秘（5.5%）、失眠（4.5%）、呕吐（2.9%）、贫血（2.6%）、头痛（2.6%）、头晕（2.3%）、呼吸困难（2.3%）和皮疹（2.3%）等。
Rucaparib寻找更精准的生物预测标志
< abstr TPS1112>RUBY研究:Rucaparib治疗胚系LOH的HER-转移性乳腺癌
LOH评分可确定HRD肿瘤（也称为BRCAness肿瘤），包括已知的BRCA1甲基化和未知的遗传/表观遗传机制，以及体细胞BRCA1/2突变等。RUBY试验是一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床研究，以胚系LOH评分来评价HRD表型；患者接受Rucaparib 600 mg BID序贯治疗至肿瘤进展；主要研究终点CBR及可评估的ORR，次要研究终点PFS、OS和药物安全性等。
PARP抑制剂是治疗BRCA突变型乳腺癌的新策略。基于OlympiAD的研究数据，奥拉帕利已被FDA批准用于胚系BRCA突变的转移性乳腺癌治疗。此次ASCO关于PARP抑制剂未来的研究探索方向包括优化联合治疗与化疗，其他靶向治疗和免疫疗法，理解与克服耐药机制，将PARP抑制剂的应用不仅仅限定在BRCA突变乳腺癌，而是拓展到 “BRCAness”的乳腺癌患者，让更多患者能够获益。 呼应此次大会主题“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”，期待PARP抑制剂助力中国乳腺癌患者精准治疗。
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