编者按：2018年1月18日~19日，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2018）已经在美国旧金山缓缓拉开了大幕。今年大会又为我们贡献了一场内容丰富营养的学术大餐，来自美国杜克大学医学中心的Daphna Y. Spiegel，Hope Uronis，Brian G. Czito等人对新辅助化疗后直肠癌患者是否应进行辅助化疗这一争议性的话题进行了探讨。本小编为您精心整理了相关研究数据，以供参考！
Tips
尽管结肠癌和直肠癌经常被归类为单一的病种，但这些恶性肿瘤之间的治疗方法和复发模式仍然存在重要差异。
辅助治疗在结肠癌中的作用已经明确，但是目前的数据尚不支持接受新辅助治疗的局部晚期直肠癌患者常规使用辅助化疗。
直肠癌的治疗方式正在不断发展，辅助化疗的作用变得越来越难以界定。
在美国，每年约有39，000人被诊断为直肠腺癌1。尽管数据有限，局部进展期直肠癌患者放化疗和全直肠系膜切除术（TME）后接受辅助化疗已经成为美国的标准治疗。
“前世传奇”
NSABP R-01试验首次在555例Dukes’B和C期直肠癌患者中评价了辅助化疗的作用。患者被随机分配接受5-氟尿嘧啶（5-FU）、司莫司汀和长春新碱辅助化疗，辅助放疗或观察随访。结果显示，与单独手术相比，联合化疗提高了总生存期（OS）和疾病特异性生存获益（分别为p = 0.05和p = 0.006）2，并从此建立了直肠癌切除术后辅助化疗的标准治疗地位。虽然这一结果有一定的参考意义，但这项研究是在常规使用新辅助疗法和TME技术之前进行的。
“今生故事”
用或不用?
近年来，直肠癌的治疗已经有了显著发展。2004年Sauer等所做的一项改变临床实践的研究确定了新辅助，而不是辅助放化疗作为直肠癌的标准治疗3。在11年的随访中，术前放化疗组局部复发累积发生率为7.1％，而对照组辅助化放疗为10.1％4。此外，手术技术的改变显著降低了直肠癌患者的局部复发率，在常规使用TME之前，单纯手术治疗的患者局部复发率高达26％5~6。TME已经成为直肠癌的标准治疗，最近一项研究新辅助放疗的作用临床试验证实，单用TME局部复发率为10.9％7。
EORTC 22921研究检查了辅助化疗对局部晚期直肠癌的作用，将T3-4期可切除直肠癌患者（1011例）随机分为术前放疗、术前放化疗、术前放疗和术后化疗以及术前放化疗和术后化疗。接受化疗组术后5年局部复发率分别为8.7％、9.6％和7.6％，未接受化疗组为17.1％（P = 0.002）。这些数据证实，在新辅助和辅助治疗中加入化疗减少了患者的局部复发。
长期随访显示，与术后观察相比，术后辅助化疗并没有增加OS或无疾病生存（DFS）（分别为p = 0.32和0.29）。在一项亚组分析结果中，新辅助治疗后肿瘤降期患者给予辅助化疗有DFS获益（p = 0.013），然而所有研究组的10年远处转移率接近30％8~11。
Cionini等人一项随机试验直接质疑接受新辅助放化疗后手术的cT3或T4期患者辅助化疗的作用。本研究中的655例患者被随机分配接受6个周期的5-FU治疗或观察。5年随访期间，OS、局部复发或远处转移无差异12。
PROCTOR-SCRIPT试验随机分配接受新辅助放疗或放化疗和TME的II或III期直肠癌患者接受辅助化疗与观察。试验共入组437名符合条件的患者，5年随访时间内，OS、DFS、局部复发或远处转移没有差别13。另外一项来自英国的研究评估了113例直肠癌患者，新辅助放化疗后，患者随机分为6个周期卡培他滨和奥沙利铂辅助治疗或观察，患者依从性差，只有48％的受试者完成了6个周期化疗，OS或DFS中没有观察到差异14.
为了通过患者数量提高统计效能，一项对来自四个欧洲随机试验的患者数据进行的荟萃分析共纳入1，196例接受新辅助治疗和手术切除的II或III期直肠癌患者，辅助化疗与观相比OS、DFS或远处转移没有差异。在这些研究中，辅助化疗的依从性为43％-73％15。总的来说，这些数据不支持接受新辅助化放疗和手术的局部晚期直肠癌患者常规使用辅助化疗。
最佳化疗方案？
尽管结肠和直肠癌经常被归类为单一的癌种，两者之间的治疗方法和复发模式还是存在重大差异。在缺乏直肠癌辅助治疗数据的情况下，通常根据结肠癌研究结果进行推断。
包括NSABP-C01在内的早期试验和汇总分析显示，与单纯手术相比，结肠癌使用辅助化疗的死亡率和远处转移相对危险降低了25％~30％2，6，16~18。
MOSAIC试验将随机分配的2246例II-III期结肠癌患者接受FOLFOX4和5-FU和亚叶酸钙（LV5FU2）辅助治疗，发现加入奥沙利铂显著改善了5-年DFS和6年OS（分别为P = 0.003和P = 0.023）19~20。
虽然有多项研究评估了结肠癌的最佳全身治疗方案，但直肠癌辅助治疗应该选择何种化疗方案的数据仍然很少。一项多中心的II期随机对照研究ADORE研究了以5-FU为基础的辅助化疗方案中添加奥沙利铂用于既往接受过新辅助化放疗和手术治疗的直肠癌患者的疗效。共入组321例病理分期II或III（ypT3-4N0或ypTanyN1-2）直肠癌患者，随机分配接受4个周期的5-FU和甲酰四氢叶酸与8个周期的FOLFOX。主要研究终点是3年DFS。中位随访时间为38.2个月，FOLFOX方案的有效率改善有统计学意义（71.6％ vs 62.9％，HR 0.657，P = 0.047）21。一般治疗相关的副反应包括乏力、神经病变、血小板减少、恶心，FOLFOX方案毒副反应更明显，尽管3或4级事件没有差异。
最佳化疗时间？
目前还没有关于直肠癌辅助化疗持续时间的试验，治疗最佳时间很大程度上参考了结肠癌的经验，其标准辅助化疗时间为6个月。2017年ASCO上，来自IDEA（比较6个月与3个月奥沙利铂辅助治疗的6项随机试验的荟萃分析）研究的结果显示，与3个月辅助治疗相比，6个月辅助化疗发生3级或4级神经毒性的概率更高，FOLFOX组分别为16％vs. 3％，CAPOX组为9％vs.3％。在平均39个月的随访中，3个月和6个月辅助治疗的3年DFS分别为74.6％和75.5％（HR = 1.07，95％CI 1.00-1.15）22。
然而鉴于许多直肠癌患者通常在术前接受新辅助放化疗，而结肠癌患者则直接进行手术然后辅助治疗的情况，根据这些数据推断直肠癌的辅助治疗是不够准确的。以共识为基础的指南，如来自美国国家综合癌症网络的指南，目前推荐6个月的围手术期治疗用于可切除直肠癌患者，通常包括5-6周的术前放化疗和4个月的辅助化疗。
“未来展望”
尽管接受新辅助化疗后和TME的局部进展期直肠癌患者辅助化疗相关的资料不足，但已纳入了标准治疗。随着直肠癌的治疗方案不断发展，辅助化疗相关问题将变得愈加复杂。
随着治疗成本和资源利用越来越受到重视，一些中心开始探索大分割新辅助放疗（5 Gy x 5分）联合化疗与否的应用23~25。正在进行的PROSPECT试验将1，000名患者随机分配到5-FU或卡培他滨为基础的放化疗组，随后接受TME和辅助FOLFOX以及6个周期的新辅助FOLFOX（如果重新评估显示原发肿瘤应答率超过20％则不予放化疗）、TME和6个周期的FOLFOX辅助治疗26。
此外，Habr-Gama等人开创的非手术治疗方法表明，对新辅助放化疗有完全临床缓解的患者，可能不会从手术中获得额外获益27~30。在这些背景下，辅助化疗的必要性还有待探索。 Memorial Sloan Kettering癌症中心正在进行的II期临床试验正在帮助患者进一步探索对新辅助治疗临床或完全临床缓解的患者给予非手术治疗。此外，这项研究还探讨了化疗的时机以及放化疗前是否能够改善DFS31。
有研究表明，对全身化疗的敏感性似乎取决于结肠癌患者的微卫星状态。高度微卫星不稳定性（MSI-H）或缺失错配修复酶（dMMR）型患者可能对辅助治疗无效32~33。Le等人发现，在转移性dMMR结直肠癌患者中，抗PD-1抗体单药治疗可增加肿瘤应答率和患者的无进展生存34。一项正在进行的III期随机试验正在研究与单独使用FOLFOX相比，抗PD-L1抗体atezolizumab联合FOLFOX治疗dMMR或MSI-H III期结肠癌患者是否能够改善DFS 35，将免疫治疗的应用推广到直肠癌似乎是合理的。
小结
局部进展期直肠癌远处转移率近30％，因此迫切需要优化全身治疗的方案。临床肿瘤医生需要根据患者的合并症、肿瘤分期（新辅助治疗前后）、肿瘤反应、病理特点和术后表现状况，对辅助化疗的潜在优势和缺点进行详细的讨论。
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