肿瘤瞭望：第40届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium， SABCS）于当地时间2017年12月5日在美国盛大召开。作为全球最具影响力、规模最大的专业乳腺癌学术会议之一，SABCS涵盖了基础、临床、预防以及转化医学等众多乳腺癌研究新进展。《肿瘤瞭望》特邀浙江大学附属第一医院傅佩芬教授就乳腺癌免疫治疗相关研究进行解读。
研究一
KEYNOTE－86队列B研究：帕姆单抗单药治疗用于既往未经治疗的PD－L1阳性转移性三阴性乳腺癌
PD6-10: KEYNOTE-086 cohort B: Pembrolizumab monotherapy for PD-L1–positive， previously untreated， metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)
背景：化疗是既往未经治疗的转移性三阴性乳腺癌的标准治疗。但是这些化疗的疗效和安全性确并不理想。KEYNOTE－086研究是帕姆单抗用于转移性三阴性乳腺癌的多队列、单臂II期研究。在队列B研究中，研究者评估了帕姆单抗单药治疗用于PD－L1阳性转移性三阴性乳腺癌一线治疗的安全性和抗肿瘤活性。
方法：研究入组≥18周岁患者，经中心实验室检测证实为三阴性乳腺癌，无针对转移的既往治疗，ECOG评分0-1，根据RECIST1.1标准具有可测量病灶，无脑转移影像证据，PD－L1联合阳性评分（CPS）≥1。帕姆单抗每3周给药一次，连续24月或者至疾病进展／毒性不可耐受。第1年每9周进行影像复查，之后每12周一次。临床稳定而影像学检查进展者可暂时继续应用帕姆单抗，直到进展被充分评估确定。主要终点为安全性；次要终点包括OR、反应持续时间（DoR）、PFS以及OS。
结果：206例患者中，128例（62%）PD-L1 CPS ≥1。符合条件并同意入组者84 例。所有患者均为女性，平均年龄52.5 岁， 其中29 例 (35%) ECOG PS1， 40例 (48%) 伴有 LDH升高， 55 例(65%)有内脏转移，接受过（新）辅助治疗。所有患者均接受了一次及以上的帕姆单抗注射，中位随访10.6个月， 18 (21%) 仍坚持使用帕姆单抗。
53例 (63%)患者出现治疗相关不良事件（AE），其中7 例(8%)为3－4级，没有发生AE相关停药及死亡。最常见的AE为乏力 (26%)，恶心(13%)， 腹泻(12%)。最常见的免疫相关AE为甲状腺功能减低(10%)。3例患者达到完全缓解，16例达到部分缓解，ORR为23% (95% CI 15-33)。在11 例SD患者中，1例稳定时间超过24 周， 因此疾病控制率（DCR）为24% (95% CI 16-34)。截止数据统计日，12例患者仍在继续用药，中位反应时间为8.4月，中位PFS为2.1月 (95% CI 2.0-2.2) ，估计的半年PFS为26%，中位OS为16.1月，估计的半年OS为83%。
结论：在既往未经治疗的PD－L1阳性转移性三阴性乳腺癌中，帕姆单抗单药治疗显示出良好的安全性以及较强的持续抗肿瘤作用。
研究二
MEDIOLA（olaparib联合durvalumab在多瘤种治疗中的开放性篮子研究）乳腺癌队列研究：olaparib联合durvalumab在具有胚系BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌中的应用
PD6-11: An open-label， multitumor， phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) HER2-negative metastatic breast cancer (MBC)
背景：PARP抑制剂olaparib最早获批用于BRCA突变的进展期卵巢癌治疗（400mg，BID），随后，III期OlympiAD研究发现在胚系BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌中olaparib优于化疗。在胚系BRCA突变的肿瘤中，olaparib诱导DNA损伤以及基因不稳定性，从而提高免疫原性。而durvalumab是一种抗程序性细胞死亡配体（PD－L1），两者联合应用，也许能增强抗肿瘤活性。
方法：入组具有BRCA1或BRCA2突变的HER2阴性转移性乳腺癌。用过铂类但在应用铂类阶段没有病情进展的患者仍然可以入组，解救化疗≤2线，HR阳性患者需接受过一线或一线以上的内分泌治疗，但在研究中不能同时应用内分泌治疗。所有患者接受olaparib 300mg，BID，口服4周后，开始联合应用olaparib和durvalumab，直至按照RECIST1.1标准出现肿瘤进展（olaparib 300mg，BID口服；durvalumab1.5g静脉推注，每4周一次）。基线、4周后、之后每两月进行肿瘤评估。
主要终点为12周肿瘤控制率（DCR）、安全性以及联合用药耐受性。次要终点包括28周DCR、客观反应率（ORR）、反应持续时间（DoR）、无进展生存（PFS）以及总生存（OS）。生物标志物研究终点包括PD－L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞评估。首次对前25位入组患者的结果进行了评估。
结果：患者中位年龄46岁（29-66），11例具有BRCA1突变，14例具有BRCA2突变。13例HR阳性，9例既往接受过铂类治疗。经受过的解救化疗平均为1次（0-4）。3级及以上的不良反应包括贫血（8%）、中性粒细胞减少（8%）、溶血（4％）、呼吸困难（4%）、胰腺炎（4%）、乏力（4%）、淋巴细胞减少（4%）、白细胞减少（4%）。1例出现与疾病进展相关的5级严重不良反应（呼吸困难）。12周DCR为80%，8例显示确定的治疗反应，5例显示未经确定的治疗反应。其余终点指标未在此次壁报公布。
结论：联合应用olaparib和durvalumab耐受性良好，没有明显的毒性叠加。在具有胚系BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌中，初步研究显示两药联合能达到预期的肿瘤控制，进一步深入研究具有良好前景。
傅佩芬教授点评
免疫治疗是当前备受瞩目的新一类抗癌治疗手段，旨在重启或刺激人体自身的免疫系统抵御癌症。有些肿瘤可产生免疫检查点分子，来遏制机体对抗肿瘤的免疫反应。细胞程序性死亡因子1（PD-1）/细胞程序性死亡因子配体1（PD-L1）做为重要的免疫检查点分子，已成为多种肿瘤治疗中研究的热点。利用各种PD-1/PD-L1抑制剂进行的免疫治疗，可阻断PD-1/PD-L1信号通路，对抗肿瘤的免疫逃避战术，让T细胞恢复识别肿瘤功能，重新展开对肿瘤细胞的攻击。
近年来，PD-1/PD-L1抑制剂已在肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、肝癌等肿瘤治疗领域相继取得突破，而在乳腺癌中的临床研究尚处于刚刚起步的阶段。帕姆单抗（pembrolizumab）是一种靶向PD-L1的全人源化单克隆抗体，2015年10月被美国FDA批准用于其他治疗后进展的、有PD-L1表达的晚期（转移性）非小细胞肺癌；durvalumab做为同类药物，2017年5月2日也被美国FDA宣布加速批准上市，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者。但这些药物在乳腺癌中的治疗价值远待于开发。
壁报［PD6-10］KEYNOTE－86队列B研究针对治疗手段匮乏的三阴性乳腺癌，采用一线、帕姆单抗单药的研究，希望达到较长时间的肿瘤控制和较少的不良反应。在既往未经治疗的PD－L1阳性转移性三阴性乳腺癌中，帕姆单抗单药治疗显示出了良好的安全性以及较强的持续抗肿瘤作用。壁报［PD6-11］MEDIOLA的乳腺癌队列研究，突破性地联合应用PARP抑制剂olaparib和PD－L1抑制剂durvalumab，显示在具有胚系BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌中，两药联用能达到预期的肿瘤控制，且耐受性良好。
这两项研究均是单臂研究，病例数较少，目前来说很难对乳腺癌的免疫治疗产生重大的突破性影响，但开启了对晚期乳腺癌免疫治疗的探索之门，也是对化疗在部分晚期乳腺癌中主导地位的挑战，同时初步结果也给接下去的各类深入研究带来了信心。小荷才露尖尖角，希望乳腺癌的免疫治疗之路能越走越宽，给患者带来更多的获益。
专家简介
傅佩芬教授
浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任
中华医学会外科学分会内分泌学组委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会浙江分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会乳腺肿瘤专业学组常委
浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省转化医学会精准医学委员会委员
浙江省医师协会外科医师分会委员
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