HER2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗共识

　　专家组对HER2阳性转移性乳腺癌患者一线治疗共识：对于HER2阳性（免疫组化HER3+，HER基因扩增）的患者应尽可能、尽早的使用曲妥珠单抗治疗，因为这是与生存密切相关的。

　　在具体临床工作中，根据生物学行为进行选择。①若受体为阴性、HER2为阳性的转移性乳腺癌患者根据病情，推荐单药紫杉类和曲妥珠单抗的联合，或两种化疗方案与曲妥珠单抗联合，若条件允许，也推荐帕妥珠单抗+紫杉类+曲妥珠单抗。②对于HER2阳性、受体阳性的患者，内分泌治疗联合曲妥珠单抗是获益的。因此，对于疾病进展缓慢或者化疗有禁忌的患者，可以选择内分泌治疗+曲妥珠单抗作为一线治疗。

　　部分患者存在曲妥珠单抗耐药

　　但临床确实也发现HER2阳性的患者并不是所有都对曲妥珠单抗敏感，单药的有效率在20%—30%之间，联合化疗的患者有效率也只有50%—60%，这也就意味着有部分病人对曲妥珠单抗存在耐药。

　　曲妥珠单抗耐药的定义：

　　李青教授提到曲妥珠单抗耐药的临床定义为：：在复发转移性乳腺癌中一线曲妥珠单抗治疗8 -12 周，或治疗后3 个月内疾病进展以及辅助曲妥珠单抗治疗过程中，或治疗结束后12 个月内，出现复发。

　　曲妥珠单抗固有耐药（Resistance）

　　①转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗一线治疗后3个月内疾病进展，或者治疗8～12周首次进行影像学评估时疾病进展。

　　②曲妥珠单抗辅助治疗结束后12个月内，出现复发，诊为新复发事件。

　　曲妥珠单抗获得性耐受（Refractoriness）：

　　①曲妥珠单抗治疗方案首次影响学评估时，病情获得缓解或者稳定，但后续治疗后疾病进展。

　　②曲妥珠单抗辅助治疗后12个月后出现复发转移事件。

　　曲妥珠单抗的耐药机制

　　①胞外段的扩增。②HER2下游的信号传导的突变，例如磷酸酶和张力蛋白同源物( PTEN)突变。③异二聚体的变异及生长因子的变异。

　　曲妥珠单抗耐药的治疗策略

　　保留曲妥珠单抗、调换化疗方案

　　初始治疗时，曲妥珠单抗对瘤细胞有明显的抑制作用。产生耐药后，曲妥珠单抗联合与化疗药物，仍有明显的抑制作用。

　　有研究显示：一线治疗进展后，持续应用曲妥珠单抗患者中位无进展生存期(PPS)较停用者明显延长。相似研究显示：一线治疗进展后，持续曲妥珠单抗+卡培他滨较单用卡培他滨治疗，中位进展时间（TTP）明显延长。

　　可见，对耐药后，保留曲妥珠单抗、调整化疗方案仍可延长对曲妥珠单抗耐药患者的PPS和TTP，是可选择的策略之一。

　　更换靶向治疗药物

　　①拉帕替尼。研究发现，拉帕替尼联合卡培他滨，与单一的化疗药物相比，TTP明显延长。因此拉帕替尼联合卡培他滨可作为二线治疗选择。

　　②曲妥珠单抗偶联物：T-DM1。T-DM是曲妥珠单抗与一种细胞毒药物的偶联物，对于曲妥珠单抗耐药的患者一线治疗，我们分成T-DM1和拉帕替尼、卡培他滨进行对比，观察到T-DM1进一步延长PPS。但T-DM1但目前在我国尚未上市，应用存在局限性。

　　双靶向联合治疗

　　①曲妥珠单抗联合拉帕替尼.

　　在体外动物模型研究中发现，曲妥珠单抗与拉帕替尼存在明显的协同作用，明显优于单药的应用。同时，临床研究通过对曲妥珠单抗耐药后患者随机分为两组，一组为拉帕替尼单靶点的治疗；另一组为拉帕替尼+曲妥珠单抗双靶点阻断，分析两种方案的疗效。结果显示，联合阻断治疗的PFS、OS明显延。

　　②曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。

　　体外模型中发现，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合应用，肿瘤抑制作用远高于两者单独应用。在临床研究中发现，与帕妥珠单抗单药应用相比，在曲妥珠单抗治疗进展后联合应用帕 妥珠单抗及曲妥珠单抗可发挥更强的治疗作用。

　　HER2阳性的转移性乳腺癌二线治疗推荐

　　治疗原则

　　HER-2阳性转移性乳腺癌二线治疗，治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗。根据临床经验和我国国情，推荐如下：

　　①一线治疗进展后的患者可以采取曲妥珠单抗联合另一种细胞毒性药物，也可以采取拉帕替尼+卡培他滨的应用，但两种策略那种更优尚无询证医学的证据，但二者都是合理有效的选择。

　　②T-DM1对进展后的患者有明显的获益，若条件允许，也推荐T-DM1作为二线用药的选择。

　　③.双靶点的药物如拉帕替尼+帕妥珠单抗也可以作为选择或者帕妥珠+曲妥珠+紫杉类药物也可以作为二线的选择。

　　曲妥珠单抗治疗后疾病进展的治疗共识

　　①对停用曲妥珠单抗小于12个月复发的患者，建议二线药物治疗。如拉帕替尼或T-DM1。

　　②对停用曲妥珠单抗大于12个月复发的患者，建议继续使用曲妥珠单抗。

　　最后李青教授提出，由于于二线患者的选择还存在询证医学的依据，另外，由于药物选择的有限，国内多只能引用曲妥珠单抗和拉帕替尼，T-DM1和 妥珠单抗还没有上市，但目前以开展了临床研究，相信通过临床研究我国HER2阳性的乳腺癌患者可以从中获益。