会议期间，《肿瘤瞭望》特别邀请到上海长征医院侯健教授、傅卫军教授，中国医学科学院血液病医院邹德慧教授、四川大学华西医院牛挺教授及武汉大学协和医院孙春艳教授，对“多发性骨髓瘤的优化治疗”这一话题进行探讨和交流。

 

 

（左起：侯健教授、邹德慧教授、傅卫军教授、侯健教授、孙春艳教授）

 

侯健教授： 各位专家、同道，大家好！欢迎关注2017新基血液论坛以及由《肿瘤瞭望》共同组织的“多发性骨髓瘤优化治疗”圆桌会。多发性骨髓瘤（MM）位居血液恶性肿瘤发病率第二位，随着我国社会结构老龄化加剧，MM患者数量明显增多。近年来，国内外学者在MM领域达成多项共识，推动了疾病治疗的规范化进程。

 

MM确诊后，其治疗需根据适合移植和不适合移植两方面开展。对于适合移植的MM，可采取诱导治疗+自体干细胞移植（ASCT）+维持治疗的策略；对于不适合移植MM，可使用诱导治疗+维持治疗策略。而支持治疗则始终贯穿于MM整个治疗过程。

 

我们邀请到4位国内血液学领域专家，围绕“多发性骨髓瘤的优化治疗”这一话题进行深入地探讨，下面我们进入正题。

 

邹德慧教授：近年来，随着多发性骨髓瘤（MM）的治疗规范化以及新药时代的到来，MM患者的中位生存时间已经取得了显著的改善，尤其是在欧美等发达国家如来自Mayo Clinic的数据，患者中位生存时间达到了可观的8～10年。相较而言，年轻（＜65岁）MM患者的中位生存时间明显优于老年患者，而这一结果主要得益于造血干细胞移植的巩固治疗。

 

即使在新药时代，对于适合移植的年轻MM患者而言，自体干细胞移植（ASCT）仍然处于不可撼动的地位，这一结论也得到了多项国外前瞻性、随机对照研究的证实，如GIMEMA RV 209、IFM/DFCI2009/CTN 1304和EMN02/HO95等临床试验。

 

对于ASCT前的诱导治疗，目前国际上公认应采用包含新药在内的三药联合方案如VCD、PAD、VTD、RVD等；其中免疫调节剂+蛋白酶体抑制剂+地塞米松的方案是最为推荐的方案，例如欧美国家目前广泛应用来那度胺+硼替佐米+地塞米松（RVD）的方案。以新药为基础的诱导治疗的目的和作用，在于提高MM患者的治疗反应率和反应程度，减少疾病进展，为进一步治疗提高疗效创造良好的条件。

 

ASCT治疗能够进一步清除MM患者体内的瘤细胞，相当一部分患者甚至可达到更深层次的缓解，比如微小残留病灶（MRD）持续阴性的状态，进而为改善MM患者的长期生存打下坚实的基础。

 

当然，ASCT的完成并不意味着MM治疗的终结。研究证实：即使MM患者在治疗后达到了完全缓解（CR），其长期疗效及生存与MRD的水平具有密切的相关性；只有达到MRD阴性的CR患者，才能获得良好的生存。多个临床试验显示，维持治疗可以使部分MRD阳性的患者转阴，并使更多比例的患者维持MRD阴性状态。因此，对于接受移植的患者而言，长期的维持治疗重要性是极为突出的。维持治疗的药物主要包括沙利度胺、来那度胺或硼替佐米；基于临床试验的结果，欧美国家目前最为肯定及推荐的药物为来那度胺，其疗效显著、毒副作用多可耐受而口服方便。2017年3月，美国FDA正式批准来那度胺作为MM移植后维持治疗的一线方案。

 

总体来说，对于年轻、适合移植的MM患者而言，包含诱导治疗+ASCT巩固治疗+移植后维持治疗在内的整体治疗策略能够在最大程度上改善MM患者的生存，仍然是目前标准和最佳的治疗策略。

 

侯健教授：谢谢邹教授的讲解。我简单总结一下，国际上多发性骨髓瘤治疗趋势是对＜65岁且脏器功能较好的患者，首选自体造血干细胞移植（ASCT）。而在ASCT之前，可给予含新药（来那度胺）的三药联合方案诱导治疗。这种移植之前新药诱导治疗目的是为了达到最大程度的缓解，增加患者长期生存的机会。但是，临床中虽然有ASCT和新药这两个关键的治疗环节，后续也不能忽视维持治疗。下面有请傅卫军教授谈一谈MM维持治疗的发展趋势。

 

 

傅卫军教授：MM在联合ASCT和新药治疗的情况下仍然是一种不可治愈性疾病，因此，维持治疗对于MM患者是不可或缺的，只有使患者获得长期的无进展生存（PFS），最后方可能转化成较为理想的总体生存（OS）。对于MM维持治疗的话题，主要有以下三方面：(1)维持治疗的药物选择及其疗效；(2)维持治疗药物的安全性问题；(3)维持治疗的发展方向。

 

 

上世纪90年代曾尝试在移植之后采用传统药物进行维持治疗，结果发现其并不能延长MM患者的PFS和OS，因此在当时对于维持治疗的重要性并无足够的认识。但随着沙利度胺、硼替佐米以及来那度胺等药物的出现之后，关于MM维持治疗的临床试验逐渐增多，其重要性也随之被强调。

 

首先谈沙利度胺，大型临床试验结果显示：采用沙利度胺维持治疗能够延长部分MM患者的PFS、少数MM患者在使用沙利度胺后具有改善OS的优势。但在随访期延长之后，其延长OS的优势逐渐消失，甚至在少部分临床试验（例如MRC9试验）中，沙利度胺反而会使高危MM患者中的OS缩短，因其可能诱导某些耐药克隆的产生。故总体而言，沙利度胺维持治疗的效果并不理想。

 

再谈硼替佐米，其实截至目前，少有关于硼替佐米维持治疗的专门性临床试验，但通过其它的一些相应试验发现：较之于沙利度胺，采用硼替佐米进行维持治疗在PFS和OS方面具有一定的优势。可令人遗憾的是，在涉及硼替佐米维持治疗的4项临床试验结果显示：硼替佐米维持治疗虽可改善PFS，但并无OS方面的优势。此外，硼替佐米的使用需要静脉或皮下注射，其便捷性也较差。

 

最后谈来那度胺，目前关于MM维持治疗的临床试验中几乎均涉及来那度胺，这在一定程度上反映了国内外对于来那度胺维持治疗作用的肯定。在7项涉及来那度胺维持治疗临床试验中发现：所有的试验中均显示出PFS的延长，其中3项具有OS延长的优势，还有2项试验因随访时间尚较短，因此其终点指标尚未达到。由此可见，来那度胺在MM维持治疗方面具有较显著的优势。

 

值得提出的是，2017年NCCN指南已经将来那度胺作为MM维持治疗的一类推荐药物，硼替佐米为二类推荐，而沙利度胺已然从维持治疗推荐方案中完全移除。

 

 

首先，沙利度胺的不良反应较多，比如便秘、周围神经炎、血栓、嗜睡等问题，尤其是周围神经炎的发生率较高，在持续用药的情况下，其周围神经炎的发生率高达40%-50%左右。因此其治疗中断率很高。其次，硼替佐米的安全性问题也不甚乐观，其周围神经炎发生率也较高，在静脉应用硼替佐米时，3级以上的周围神经炎发生率高达10%-14%，严重影响患者生活质量。较之于以上两种药物，来那度胺在不良反应方面具有明显的优势，其不良反应主要为血液学毒性，虽然国外认为其血栓发生率偏高，但从国内的情况来看，其血栓发生率并不高，采用小剂量阿司匹林可有效预防此不良反应。在二次肿瘤发生率方面，来那度胺似乎可能增加二次恶性肿瘤（SPM）的发生率。但III期临床试验显示：来那度胺维持治疗带来的OS获益完全可弥补其不确定的二次肿瘤发生率增加的问题。

 

 

首先，我认为MM维持治疗的未来应当更加突出治疗的个体化；其次，维持治疗应用时间的长短需要进一步探讨和确立，这可能需要纳入一些生物学指标（如MRD水平）来进行量化和循证化。此外，包括单克隆抗体、CAR-T治疗等新型治疗可能在今后的MM维持治疗中发挥更多的作用。

 

综上所述，目前在MM维持治疗方面，来那度胺无疑是最佳的药物选择，无论从疗效、安全性以及未来发展方向上均具有较为明显的优势。

 

 

牛挺教授：MM的发病人群主要为中老年人，其中部分MM患者因为年龄因素、脏器功能因素以及体能状态等问题，因而不适合进行移植治疗且对于大剂量化疗不能耐受。面对这部分不适合移植的MM患者的主要治疗目标在于：缓解症状、提高生活质量、尽可能延长生存时间。其治疗需要权衡疗效以及安全性两方面，治疗不宜过于激进。

 

按照国际及国内专家的共识，对于不适合移植MM患者的治疗模式主要采用：诱导治疗+维持治疗的模式。前期的诱导化疗方案主要包括：MPT（马法兰+强的松+沙利度胺）、VMP（硼替佐米+马法兰+泼尼松）、Rd（来那度胺+小剂量地塞米松）以及RVD（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）等方案。其中包含以来那度胺为主（如Rd）或以硼替佐米为主（如BD）的联合方案已经获得较好的缓解率，尤其是Rd方案。

 

按照国际骨髓瘤工作组（IMWG）的共识，将不适合移植的老年MM患者分为Fit（耐受型）、Intermediate（中间型）以及Frail（脆弱型）三组。其治疗主要采用分层治疗的模式，例如对于Frail组MM患者，其来那度胺剂量应当从25mg减少为15mg。

 

此外，在First Trial中，纳入1623例不适合移植的初治MM患者，其研究结果显示：Rd方案（来那度胺+小剂量地塞米松）疗效明显优于传统的MPT方案，Rd组患者PFS延长至25.5月，43%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）以上疗效。且通过亚组分析发现：Rd方案的不良反应事件发生率显著低于MPT方案，Rd方案的疗效及安全性无疑更好。因此基于First Trial的研究结果，目前欧美国家已经将来那度胺作为初治MM，尤其是不适合移植老年MM患者诱导治疗的推荐方案。

 

另外值得指出的是，对于不适合移植的老年MM患者而言，不要一味追求最深层次的缓解，而应当力求维持疾病的稳定，控制疾病的进展。以期减轻MM患者的经济开支，并使其毒副反应得到良好的管理。

 

在此，我也非常高兴地告诉大家：成都市人社局发布最新消息称，其重特大疾病医疗保险新政已全面落地实施。本次重大病医疗保障体系共囊括26种重特大疾病的治疗药物，包括多发性骨髓瘤首选药物--瑞复美（来那度胺）等。自此，成都当地的参保患者使用瑞复美治疗时，自付费用可享受70%报销。同时我也期待着中国会有更多的城市及省份在政府相关部门以及医患双方的共同努力下，可以使得更多MM患者享受到新政策的优惠，进而提升其治疗效果和生存。

 

 

孙春艳教授：目前随着新药的广泛使用以及ASCT的应用，MM患者的中位生存时间得到了明显的提升。因此，目前MM治疗管理的挑战之一在于：如何在延长患者生存时间的同时给予患者适当的支持治疗，以改善患者的生活质量、提高其生活幸福感。

 

众所周知，MM的主要症状为：高钙血症、肾功能不全、贫血以及骨病。对于高钙血症的治支持疗主要包括：水化、利尿、双磷酸盐以及大剂量糖皮质激素的使用。对于贫血的支持治疗主要应用促红细胞生成素（EPO）。骨病的支持治疗是较为重要的方面，其中双磷酸盐的使用是治疗骨病的有效措施，对于其应用间隔和治疗持续的时间目前尚未达成共识，目前推荐第一年每月一次，第二年以后每3月使用1次，持续使用。此外，对于其静脉输注速度应当严格控制。

 

肾功能保护方面，首先保证水化利尿，以保证充足尿量，必要时采用血液透析。避免使用肾毒性药物和静脉造影剂。此外，对于肾功能不佳的MM患者而言，蛋白酶体抑制剂是推荐的治疗，来那度胺（瑞复美）剂量调整后可安全使用，对轻中度肾功能不全MM患者，来那度胺是有效和安全的。

 

在周围神经病的管理方面，我们应当加以重视。临床上导致周围神经病发生的最主要因素是药物的毒副作用，其中沙利度胺和硼替佐米的周围神经病发生率很高，占据了临床上周围神经病发生例数的75%左右。由于药物治疗相关周围神经病目前尚无特异性的治疗药物，预防仍是最有效的措施。IMWG指南建议：对于复发时伴有神经毒性的MM患者，应该避免使用有潜在神经毒性风险的药物（例如沙利度胺和硼替佐米），并换成来那度胺（瑞复美）这些无神经病变副作用的药物进行治疗。此外，在治疗时出现周围神经病变2级伴疼痛时，则需要终止具有神经病变毒副作用的药物治疗，并换成来那度胺（瑞复美）这些无周围神经毒副作用的药物。

 

最后，在感染方面也需要实施良好的管理，例如在应用硼替佐米治疗的过程中，病毒感染（主要为疱疹病毒）的发生率会相应增加。因此，指南也推荐：对于使用硼替佐米治疗的MM患者，抗病毒的预防治疗也是必须的，例如阿昔洛韦、伐昔洛韦等。

 

侯健教授：我通过以上四位教授的精彩分享，对本次圆桌会的内容加以总结：1. 在新药治疗时代，MM的治疗首先应当采用以来那度胺为代表的免疫调节剂进行诱导治疗；2. 随后根据患者是否适合移植来决定是否进行移植治疗；3. 无论患者是否进行移植治疗，MM患者均应当进行维持治疗，而在维持治疗方面，来那度胺具有其明显的优势；4. 支持治疗作为MM治疗的一部分，应当贯穿于MM的始终。

 

专家简介

 

 

侯健  教授  

 

第二军医大学长征医院血液科  主任           

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心  主任

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员 

中华医学会血液学分会  常委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会  常委 

中国医师协会血液科分会  常委      

中国医师协会肿瘤科分会  委员  

中国淋巴瘤联盟  常委   

上海医学会血液学分会 主委

上海免疫学会血液免疫专委会 主委

 

邹德慧  教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤/骨髓瘤诊疗中心主任医师，二病区负责人

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员

中国老年医学会血液学分会常委

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗工作组委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤生物治疗学学组副组长

天津市中西医结合学会血液学专业委员会委员

               

 

傅卫军  教授 

 

第二军医大学长征医院血液科  副主任

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心  副主任

中华医学会上海血液分会委员/秘书

中国医师协会上海血液学分会委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会委员

全军血液学专业委员会委员

上海免疫学会血液免疫专业委员会委员/秘书

上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

《中国内科学年鉴》血液学专业编委

 

 

牛挺  教授

 

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

四川大学华西医院血液科副主任

中华医学会血液学分会全国委员

中华医学会血液学分会抗感染学组委员，暨血栓与止血学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，暨细胞治疗学组委

中国研究型医院生物治疗学专业委员会常委

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

《国际输血及血液学杂志》副总编辑

四川省血液内科医疗质量控制中心专家兼秘书

四川省医学会血液病专委会常委兼秘书

 

 

孙春艳  教授

 

华中科技大学附属协和医院血液病研究所  教授/主任医师

中华医学会血液学分会青年委员会员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会血液病理工作组委员

湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

武汉市医学会血液病专业委员会委员兼秘书

《中华血液学杂志》通讯编委

主持国家自然科学基金3项、湖北省卫生厅科研基金项目1项

在国内外权威期刊发表论文50余篇

分别于2007及2012年获湖北省科技进步一等奖