编者按：

 

　　神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cance，NEPC）是高度恶性的前列腺癌亚型，也是一类相对罕见的去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。NEPC恶性程度高，目前临床上并无非常有效的治疗方案，大部分患者在确诊后1～2年内死亡。因此，目前迫切需要研究新型药物以改善NEPC患者的治疗预后。第41届欧洲临床肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了，极光激酶A抑制剂Alisertib治疗神经内分泌前列腺癌的II期临床试验。《肿瘤瞭望》特邀上海市第十人民医院泌尿外科杨斌博士对该研究进行介绍与点评[LBA29 - A phase 2 study of the aurora kinase A inhibitor alisertib for patients with neuroendocrine prostate cancer（NEPC） ]。

 

　　一、研究介绍：

 

　　既往研究发现，NEPC患者存在极光激酶A（Aurora A）和MYCN过表达和基因扩增，且二者相互作用会诱导神经内分泌表型的前列腺细胞。临床前研究还发现，极光激酶A抑制剂能抑制极光激酶A与MYCN的变构作用，能抑制肿瘤的神经内分泌信号通路相关标志物的表达，进而抑制肿瘤生长。因此极光激酶A可以作为NEPC的治疗靶点。

 

　　这是一项来自美国的多中心II期临床试验。纳入的患者为转移性前列腺癌，且具备以下四个条件之一：NEPC形态，免疫组化染色检测到>50%的NE标志物，在PSA不进展时出现肝转移，血清NE标志物NSE和CgA升高3～5倍。治疗方案为Alisertib 50 mg，口服，Bid，连续7天，每21天为一周期。主要观察疾病无进展生存（PFS）。 

 

　　研究中一共治疗了59例患者，其中位年龄为67岁（年龄范围为45～87岁），中位PSA为1.13 ng/mL（PSA范围为0.01～514.2）。入组前，15%的患者接受了新型内分泌药物恩扎鲁胺/阿比特龙的治疗，30%接受了多西他赛化疗，29%接受了铂类药物的化疗。转移部位中，骨转移占78%，淋巴结转移占73%，肝转移占61%，肺转移37%。在56例患者中，中位疾病无进展生存期（PFS）为8.7周，6个月疾病无进展生存率为11.1%，中位总体生存期（OS）为38周。17例患者在治疗三周期评估呈现疾病稳定或者缓解（SD/PR/CR），其中位PFS为20周，6个月疾病无进展生存率为35.8%。入组的患者中，2例患者对Alisertib特别敏感，肝转移消失；另一例患者随访39个月仍疾病稳定。

 

　　二、研究意义述评：

 

　　与普通的前列腺腺泡腺癌不同，神经内分泌前列腺癌的临床表现不典型，疾病进展迅速，局部侵犯广，容易出现内脏转移、溶骨性骨转移，高钙血症和脑转移。尽管疾病进展迅速，但是这类患者往往PSA水平低，对雄激素剥夺治疗（Androgen-deprivation therapy，ADT）不敏感。因此，在临床中，发现具有上述特征的前列腺恶性肿瘤，需要考虑神经内分泌前列腺癌的可能。目前，NEPC的生物标志物有synaptophysin，somatostatin，chromogranin A，serotonin，PTHrP和TP53 mutations等。这些标志物有助于NEPC的诊断。

 

　　2016版WHO将前列腺癌伴神经内分泌分化分为5种类型形式：普通腺泡腺癌伴神经内分泌分化、腺癌伴潘氏细胞样（Paneth cell-like）神经内分泌分化、类癌、小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。临床上常见的是普通腺泡腺癌伴神经内分泌分化（neuroendocrine differentiation，NED）。NED可见于初诊未治疗的腺泡腺癌，更多见于ADT治疗后发生去势抵抗的前列腺癌。目前ADT治疗诱发NED的具体分子机制仍不明确。ADT治疗后抵抗的CRPC患者，尤其是在低PSA水平而疾病进展的患者，需要考虑这类患者出现了NED。研究表明，转移性CRPC患者中，约20%～30%病例经病理检查合并有ADT治疗诱发的神经内分泌前列腺癌。随着新型内分泌药物的使用，出现治疗相关的NEPC可能会越来越多，这在临床上需要引起重视。

 

　　*此图来自文献 Cancer Discov. 2011 Nov;1(6):466-8.

 

　　神经内分泌前列腺癌是高度恶性的前列腺癌亚型，对内分泌治疗不敏感。尽管对以铂类为基础的化疗和放疗敏感，但是大部分患者仍在确诊后1～2年内死亡。探索治疗神经内分泌前列腺癌的脚步从未停止。2011年，Beltran等报道发现（Cancer Discov 2011），在40%的NEPC患者存在极光激酶A（Aurora A）和MYCN过表达和基因扩增，且二者相互作用会诱导神经内分泌表型的前列腺细胞。临床前研究还发现，极光激酶A抑制剂能抑制极光激酶A与MYCN的变构作用，能抑制肿瘤的神经内分泌信号通路相关标志物的表达，进而抑制肿瘤生长。因此极光激酶A可以作为NEPC的治疗靶点。

 

　　Alisertib为口服的极光激酶A抑制剂。本研究为Beltran（研究PI）等始于2013年的一项小样本的多中心II期临床试验。研究发现，约30%（17/56，不足40%）治疗有效，治疗三周期后疾病稳定或者缓解；其中一小部分患者还对Alisertib特别敏感。这部分患者可能能从Alisertib治疗中显著获益。我们仍需要关注后续全文报道，分析能获益的患者的临床、病理以及分子分型等特征，以能据此筛选出对Alisertib敏感的患者。另外，为进一步证实该药的临床疗效，尚还需要更多的临床试验。

 

　　专家简介

 

　　杨斌，医学博士，留美博士后，现为上海市第十人民医院泌尿外科主治医师，擅长前列腺癌，膀胱癌和肾癌的早期诊断与微创根治术。从事泌尿系统肿瘤的转化研究，主持多项科研基金，包括国家自然科学基金2项。入选上海市浦江人才培养计划，医院攀登人才培养计划等。在国内外一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表科学论文20余篇，其中SCI收录论文13篇。