第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛宴已经落幕，但肿瘤学临床实践受到的冲击和变革却只是刚刚开始。以乳腺癌领域为例，MA.17R研究显示了芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）来曲唑辅助内分泌治疗绝经后雌激素受体（ER）阳性乳腺癌10年疗程的获益，填补了辅助内分泌治疗方案的重要空白。但在临床工作中，各种实际问题也随之而来，是否激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗都需要十年？如果答案为否，哪些患者需要治疗十年？或者，内分泌疗程是否必须为10年，7-8年或超过10年的疗程是否可行？结合当前相关研究进展，笔者认为，从整体上来说，延长内分泌治疗的策略使得ER受体阳性的乳腺癌获益更大，但对于整体人群中的个体患者，是否延长和延长多久需个体化处理，既要考虑到患者的生存获益，也要考虑到延长治疗带来的副作用，即激素受体阳性乳腺癌的治疗需考虑长期策略与个体化策略的结合
刘强 中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部
长期策略
ER阳性乳腺癌的疾病特征决定长期策略
ER阳性乳腺癌占所有乳腺癌的约70%，是乳腺癌中最常见的分子亚型。目前标准的5年辅助内分泌治疗能够明显降低复发风险，延长总生存，是ER阳性乳腺癌极为有效且安全的全身治疗手段。但近年来的研究显示，不同于ER阴性乳腺癌，ER阳性乳腺癌可能存在术后2~3年和7年两大复发高峰，具有延迟复发风险。接受他莫昔芬（TAM）治疗5年的患者在乳腺癌诊断至少15年内仍存在一定的乳腺癌复发和死亡的风险。对AI辅助治疗的ATAC试验和BIG 1-98试验的长期随访发现，初始治疗后的复发率每年约为2%，且半数以上的复发发生在辅助内分泌治疗5年之后停药期间。这些结果对标准的5年内分泌治疗是否足够提出了疑问，提示了延长内分泌治疗的潜在需求和重要性。
延长内分泌治疗的证据基础和指南推荐
2013年发表于《柳叶刀》杂志的ATLAS试验结果表明，与治疗5年相比，术后接受TAM辅助内分泌治疗10年更能使ER阳性的乳腺癌患者受益，第10年后可将乳腺癌复发相对风险降低25%。aTTom试验也证实，持续TAM治疗可以有效降低乳腺癌复发（RR为0.85，P=0.0003）。在这两项研究及其他一些证据，如MA.17研究、ABCSG-6a研究等的基础上，国内外指南已经将部分辅助内分泌治疗的疗程延长到10年，根据患者治疗前或治疗期间的绝经状态，可选择TAM治疗10年，或TAM 0~5年序贯AI5年等不同方案。
在MA.17R研究结果公布前，绝经后患者使用AI治疗5年以上的获益和安全性数据缺乏，故目前的国内外指南推荐AI的疗程均不超过5年，但今后相关推荐可能将有所变化。MA.17R研究纳入了1918例绝经后早期乳腺癌患者，所有患者在入组前都曾经接受过4.5~6年的AI辅助治疗（初始应用AI或TAM序贯AI），按1∶1比例随机分组接受来曲唑或安慰剂继续治疗5年。结果显示，来曲唑治疗10年较治疗5年，能显著提高患者的无病生存率（5年DFS分别为95%和91%；P=0.01；风险显著下降34%），降低对侧乳腺癌发病率（年发病率分别为组0.21%和0.49%，P=0.007；风险显著下降58%）。
个体化策略
本文开篇提出了几个问题，对于这些问题，首先可以明确的是，并非所有接受内分泌治疗的患者都需要严格治疗10年。之前的数个研究如NSABP B-14临床试验入组了1172例ER阳性但淋巴结没有转移的乳腺癌患者，结果显示10年内分泌治疗并不优于5年，提示对于低危患者来说，5年内分泌治疗可能就已足够。虽然目前尚缺乏公认的临床标志或生物标志物能够准确预测乳腺癌的早期或晚期复发风险，以确定其最合适的辅助内分泌治疗疗程，但仍有一些方法可帮助临床判断是否需要将5年的疗程延长至10年。
中高危复发风险的判断
目前比较公认的是，中高危患者能从延长内分泌治疗中得到更多获益，因此可结合临床病理学因素和肿瘤基因检测、分子检测等指标对复发风险进行评估，对于中高危患者建议治疗10年。
（1）临床病理指标和简单的分子检测
一般认为，年轻、淋巴结转移、肿瘤较大、分级较高者，具有更高的复发风险。研究显示，淋巴结转移、T2-3期肿瘤具有较高的远期复发风险，但传统的免疫组化标志物，如在预测远期复发风险方面，ER、PR、Ki-67和HER-2等并无帮助。MA.17试验也显示，淋巴结阳性患者从来曲唑后续强化治疗中的获益更明显。
今年ASCO大会上报道了5年内分泌治疗（TAM治疗）可手术ER阳性乳腺癌预后相关因素的研究。该研究显示，肿瘤大小和淋巴结状态是5年内分泌治疗后乳腺癌复发转移的影响因素，肿瘤分级、Ki-67、PR和HER-2状态也有一定影响。T分期和N分期越早、肿瘤病理分级越低，复发风险也越小，但就算是低级别的T1N0患者也在存在一定的复发转移风险。淋巴结有1~3枚转移的患者相对于淋巴结无转移患者，远处复发的相对危险度（RR）为2.08；T2N0患者相对于T1N0患者，远处复发RR为1.73；在T2N0患者中，肿瘤病理分级高的患者相对于分级低的患者，远处复发RR为2.02；Ki-67表达＞20%的患者相对于Ki-67表达＜13%的患者，远处复发RR为1.63。同样以上因素对于乳腺癌死亡率也有影响。
（2）整合多个临床病理数据的测评系统
Adjuvant！Online是一个免费的在线工具，帮助评估患者接受特定治疗后十年内出现复发和/或死亡的风险，主要基于年龄、绝经状态、ER状态、受累淋巴结数量、肿瘤分级、肿瘤大小等，可帮助医生选择治疗方案。但其基础数据库的数据还有待进一步丰富，在不同地区患者群体中的价值还需验证，更重要的是，分子分型并不是该工具的主要考量指标，内分泌治疗的价值在其中可能会被低估。
（3）分子表达谱工具
近十几年来，国外学者开发了多种多基因表达标签，尝试准确评估ER阳性乳腺癌的复发风险。其中，如Oncotype DX21基因复发评分等基于增殖相关基因定量检测的工具对远处复发有较好的预测作用，但对乳腺癌诊断5年以后的远期复发预测作用欠佳。其他评分工具，如乳腺癌指数（breast cancer Index，BCI）、基于PAM50的复发风险评分（risk of recurrence，ROR）、EndoPredict（EP）等则表现出更好的远期复发风险预测作用。
如有研究评估了BCI在淋巴结阴性绝经后乳腺癌患者中对早期（0~5年）和远期（5~10年）远处复发的预测价值，结果显示，其预测准确性优于21-基因复发评分和IHC4。此外，ROR对混合人群（30%为淋巴结阳性）的早期和远期复发的预测准确性也优于21-基因复发评分和IHC4。还有研究对EP及EP结合肿瘤大小以及淋巴结状态而成的EPclin评分进行了评估，显示EP检测对早期远处转移和远期远处转移有显著的独立预测作用。通过EPclin可区分出64%的5年后处于低危的患者，这些患者随访10年出现远处转移的绝对比例仅有1.8%，提示这类患者5年疗程可能已经足够。但以上分子表达工具的价值还有待于在其他队列中进行独立验证，另外这些检测技术多价格昂贵，在大多数地区难以实施。
内分泌治疗的敏感性
有关TAM的研究显示，原发肿瘤的ER状态是TAM疗效的强预测因素，ER表达水平低的患者，TAM治疗并不能显著降低总复发率和对侧乳腺癌发生率。有学者利用21-基因复发评分对ATAC研究中的患者队列进行了回顾性研究，结果显示，ER转录水平高的患者从5年内分泌治疗中的获益最多，但同时远期复发风险较高。这提示ER高表达、对内分泌治疗敏感的患者可考虑延长治疗以达到更多获益，而ER低表达患者也许无需延长内分泌治疗。
需保障患者的耐受性和安全性
将内分泌治疗延长到10年，最大的挑战还是患者的耐受性和依从性。延长内分泌治疗在耐受性好和依从性好的患者中才有实施的可能性。我们在看到延长内分泌治疗使患者获益的同时，也需警惕不良事件风险和患者耐受性问题。TAM的不良反应主要包括面部潮红、阴道出血、阴道排液，长期治疗增加血栓相关并发症和子宫内膜癌风险。AI的不良反应骨质疏松、关节疼痛、高血压、血脂异常等，妇科症状和面部潮红较TAM少见。目前大多临床试验显示，大多数患者可耐受10年的内分泌治疗。如MA.17R研究结果显示来曲唑治疗10年骨骼相关不良事件发生率较高，但并不增加其他大部分不良事件的发生，长期治疗期间未见新的毒副作用，总体上对患者生活质量无明显不良影响。
对于5年治疗期间即表现出副作用严重、耐受性差的患者，不应盲目延长到10年。而对于出现一定副作用的患者，建议在给予相应处理，妥善控制的基础上，再考虑延长疗程。此外，在临床实践中患者的依从性也占据极为重要的一席之地，对于依从性不好的患者，至少应保证5年内分泌治疗的疗效。
结语
延长内分泌治疗疗程能进一步降低激素受体阳性乳腺癌患者的复发风险（特别是远期复发风险），提高生存率，对此目前已基本达成共识。但对于哪些患者需要延长治疗及延长治疗的最佳时间，还需要更多研究加以证实，需给予个体化处理。对于内分泌治疗敏感的（ER表达高的）、中高危的患者（如淋巴结阳性、高级别肿瘤、或基因检测提示高复发风险—— 特别是远期高复发风险）、且耐受性良好的患者需要给予更长时间的内分泌治疗。治疗期间还需注意患者的不良反应，以平衡其获益和风险，保证患者长期治疗的安全性和耐受性。
专家简介
刘强 教授
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部教授，研究员，博士生导师及副主任。毕业于中南大学湘雅医学院和新加坡国立大学，先后在哈佛大学Dana Farber癌症中心及Brigham and Women医院肿瘤科任博士后及讲师， 2011 年以中山大学“百人计划”人才引进回国。
现任美国临床肿瘤学会ASCO会员、美国癌症研究协会AACR会员及中华医学会外科专业分会会员，并担任GUT等多个国际 SCI 期刊的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，《中国普通外科杂志》的编委，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书，广东省医学会乳腺病分会常委兼秘书，广东省健康管理协会乳腺病分会副主任委员。
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