随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）引领HR+/HER2-乳腺癌的早期辅助治疗和晚期一线治疗，后CDK4/6i时代的治疗策略成为肿瘤学专家研究和讨论的热点。例如在近日举行的2024年ESMO年会上，澳洲学者在专题报告中讲解了CDK4/6i联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）的原发和获得性耐药机制，也有研究人员探讨了ctDNA用于检测晚期乳腺癌PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路突变的可行性等。那么，究竟PAM通路变异在CDK4/6i＋ET耐药中发挥怎样的作用？后CDK4/6i时代应该如何进行不同靶向治疗策略的优化？
编者按：随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）引领HR+/HER2-乳腺癌的早期辅助治疗和晚期一线治疗，后CDK4/6i时代的治疗策略成为肿瘤学专家研究和讨论的热点。例如在近日举行的2024年ESMO年会上，澳洲学者在专题报告中讲解了CDK4/6i联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）的原发和获得性耐药机制，也有研究人员探讨了ctDNA用于检测晚期乳腺癌PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路突变的可行性等。那么，究竟PAM通路变异在CDK4/6i＋ET耐药中发挥怎样的作用？后CDK4/6i时代应该如何进行不同靶向治疗策略的优化？《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为我们答疑解惑。
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《肿瘤瞭望》：CDK4/6i经治患者的治疗策略以及针对PAM通路抑制剂对治疗格局的影响，再次成为本次ESMO大会专家讨论的焦点之一。首先请您归纳一下CDK4/6i经治的HR+/HER2-乳腺癌的耐药机制？PAM通路变异患者具有怎样的预后特点？
张清媛教授：CDK4/6i＋ET耐药机制非常复杂，主要包括PAM通路变异，CDK4/6过表达、Cyclin E过表达、E2F2过表达，ERBB2突变、ESR1突变，FAT1缺失、RB1缺失，RB去磷酸化，FGFR扩增等。其中，PAM通路变异是CDK4/6i＋ET的重要耐药机制，临床中约有50%的乳腺癌患者存在PAM通路变异。在PAM通路中，PI3K可激活下游的AKT及mTOR，而PTEN可抑制此类作用，对PI3K具有负调控机制。AKT是PAM通路的中心关键节点，可修饰包括mTOR在内的多种下游底物。mTOR则位于PAM通路下游，且同时受到PAM之外的其他信号调节。
PAM通路变异的患者预后更差。其中，位于该通路上游的PI3KCA基因突变是最常见的变异类型，约占30%～40%，荟萃分析显示PI3KCA与更差的预后独立相关（HR 1.67，95%CI:1.15-2.43；P=0.007），患者的死亡风险（OS HR 2.80）、疾病复发风险（DFS HR 1.28）、疾病进展或死亡风险（PFS HR 2.05）均有不同程度的增加[1]。对于该通路中心节点的AKT，回顾性研究显示AKT磷酸化水平高与预后不良显著相关，其疾病复发风险更高（DFS HR 2.09，P=0.02）[2]。此外，发挥负调控机制的PTEN，荟萃分析显示PTEN丢失的患者具有显著更差的DFS（HR 1.63，P＜0.0001）和OS（HR 1.41，P＜0.0001）[3]。
由此可见，PAM通路变异是CDK4/6i和内分泌治疗耐药的重要机制，目前逆转耐药的新型药物研究研发也主要集中在PAM通路上，涌现了许多极具潜力的靶向治疗药物。
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《肿瘤瞭望》：在后CDK4/6i时代，对于CDK4/6i＋ET治疗进展的HR+/HER2-乳腺癌，您是如何考虑PI3Ki、AKTi、mTORi等不同治疗药物的优化选择？
张清媛教授：首先，PI3K抑制剂（PI3Ki）较为受关注的是阿培利司（Alpelisib）和伊那利塞（Inavolisib）。其中，3期SOLAR-1研究[4]主要针对经AI治疗失败且携带PI3KCA突变的患者，使用阿培利司＋氟维司群vs.安慰剂+氟维司群治疗，mPFS为11.0个月vs.5.7个月；OS未取得显著差异。该研究开展相对较早，绝大多数入组患者未接受过CDK4/6i治疗。因此，其在后CDK4/6i患者中的疗效有待进一步验证。另一项3期INAVO120研究[5]，同样针对携带PIK3CA突变的患者，但这些患者是在辅助治疗内或结束后12个月内发生进展的原发性耐药患者，使用伊那利塞＋CDK4/6i＋氟维司群vs.安慰剂＋CDK4/6i＋氟维司群一线治疗，mPFS分别为15.0个月vs.7.3个月；安全性方面，伊那利塞组的高血糖发生率58.6%（≥3级8.6%），血糖监控和管理是其临床应用需要关注的问题；此外，该研究试验组中也仅有3例CDK4/6i经治患者，CDK4/6i经治人群的使用有待证实。
第二类是AKT抑制剂（AKTi），卡匹色替（Capivasertib）是乳腺癌领域第一个获批的AKTi。CAPItello-291研究[6]入组的HR+/HER2-患者中，有高达69%的患者为CDK4/6i经治，有41%的患者携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变，另外还包括了非突变患者。患者使用卡匹色替＋氟维司群vs.安慰剂+氟维司群二线治疗，总人群的mPFS为7.2 vs 3.6个月；AKT通路改变（PIK3CA突变、AKT1突变和PTEN丢失）人群的mPFS为7.3个月vs.3.1个月。亚组分析证实无论是否存在突变，以及是否接受过CDK4/6i治疗均可取得获益。卡匹色替已经改写指南，成为一线CDK4/6i经治后携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者晚期二线治疗的优选方案。
第三类是mTOR抑制剂（mTORi），也是PAM通路中首先开发的靶向治疗药物，例如依维莫司早在2012年已经获批。BOLERO-2研究[7]中，依维莫司＋依西美坦vs.安慰剂＋依西美坦二线治疗AI耐药患者的mPFS为7.8个月vs 3.2个月，但该研究开展较早，并没有CDK4/6i经治患者。
综上所述，目前已经有多款靶向PAM通路的新型药物已经或即将走向临床。对于CDK4/6i＋ET治疗后发生进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，应基于基因检测进行治疗选择，其中AKTi卡匹色替（Capivasertib）可以涵盖更广泛的PAM通路突变人群，而且是唯一在3期临床试验中纳入CDK4/6i经治患者为主的靶向药物，疗效和安全性表现非常出色，因此可以作为CDK4/6i经治患者的优选治疗方案。
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《肿瘤瞭望》：您如何评价AKTi卡匹色替在后CDK4/6i时代的临床表现？有哪些热点方向需要其深入探索？
张清媛教授：如前所述，CAPItello-291研究是唯一入组CDK4/6i经治患者为主的3期临床研究，而且包括PAM通路突变和非突变的患者。在疗效方面，全人群（即ITT患者）中，卡匹色替＋氟维司群对比安慰剂＋氟维司群的mPFS分别为7.2 vs.3.6个月（HR 0.6，P＜0.001），是对照组的2倍；PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群的mPFS分别为7.3个月vs.3.1个月（HR 0.5，P＜0.001），是对照组的2倍多[6]。近期报告的PFS2数据显示，ITT人群的mPFS2分别为14.7 vs.12.5个月（HR 0.70）；PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群的mPFS2分别为15.5个月vs.10.8个月（HR 0.52）[8]，提示卡匹色替的PFS获益显著，而对后续治疗获益无不良影响。
△CAPItello-291研究总人群和AKT通路改变患者的PFS K-M曲线
在安全性方面，CAPItello-291研究中，卡匹色替组较为常见的≥3级不良事件是皮疹（12.1%）和腹泻（9.3%），此类不良事件相对可控，临床管理经验丰富；对于高血糖和口腔黏膜炎此类管理难度大的不良事件，卡匹色替组的发生率较低，≥3级高血糖和口腔炎发生率仅分别为2.3和2.0%%[6]。此外，近期报道的患者报告结局（PRO）显示，卡匹色替组相较对照组的生活质量有所改善或维持，其中QLQ-C30总体健康状况/生活质量评分恶化时间得到延缓（24.9 vs 12.0个月；HR 0.70），健康相关生活质量的其他评分相当[9]。
鉴于卡匹色替在二线治疗CAPItello-291研究中的优异表现，其向前线拓展的前景光明。目前，3期CAPItello-292正在开展中，该研究将探讨卡匹色替＋CDK4/6i＋氟维司群用于HR+/HER2-局晚期/转移性乳腺癌患者的一线治疗，期待能够获得阳性结果，进一步改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，造福更多患者。
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《肿瘤瞭望》：当前我国HR+/HER2-乳腺癌PAM通路变异相关检测现状如何？您对其未来发展有哪些期待？
张清媛教授：精准治疗，检测先行。HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入精准治疗时代，不同靶向治疗需基于相应的生物标志物进行选择，比如当前的PI3Ki、AKTi所覆盖PAM通路突变人群有所差异。然而，目前我国对PAM通路检测尚无统一标准，包括检测的时机、样本、方法等。美国NCCN等国际指南建议临床推荐HR+晚期患者首次复发或转移时及早进行基因检测，从而更早地从精准靶向治疗中获益，我国的临床医生和乳腺癌患者应增强检测意识，及时进行必要的基因检测来指导治疗选择和预后判断。当然，未来仍需开发更加经济、高效、精准的基因检测工具，病理检测标准也需要进行相应的变革，以满足更多临床精准治疗的需求，助力患者获得长期生存和改善生活质量的机会。
参考文献
[1]Sobhani N，Roviello G，Corona SP，et al.The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer:A meta-analysis.J Cell Biochem.2018;119(6):4287-4292.doi:10.1002/jcb.26687
[2]Cicenas J，Urban P，Vuaroqueaux V，et al.Increased level of phosphorylated akt measured by chemiluminescence-linked immunosorbent assay is a predictor of poor prognosis in primary breast cancer overexpressing ErbB-2.Breast Cancer Res.2005;7(4):R394-R401.doi:10.1186/bcr1015
[3]Li S，Shen Y，Wang M，et al.Loss of PTEN expression in breast cancer:association with clinicopathological characteristics and prognosis.Oncotarget.2017;8(19):32043-32054.doi:10.18632/oncotarget.16761
[4]AndréF，Ciruelos EM，Juric D，et al.Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer:final overall survival results from SOLAR-1.Ann Oncol.2021;32(2):208-217.doi:10.1016/j.annonc.2020.11.011
[5]Jhaveri KL，et al.Inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive，HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer:Phase III INAVO120 primary analysis.SABCS 2023.
[6]Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131
[7]Piccart M，Hortobagyi GN，Campone M，et al.Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive，human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer:overall survival results from BOLERO-2†.Ann Oncol.2014;25(12):2357-2362.doi:10.1093/annonc/mdu456
[8]Rugo HS，et al.Capivasertib and fulvestrant(F)for patients(pts)with aromatase inhibitor(AI)-resistant HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):second progression-free survival(PFS2)and time to first subsequent chemotherapy(TFSC)in the CAPItello-291 trial.ESMO-BC 2024;183MO
[9]Oliveira M，Rugo HS，Howell SJ，et al.Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer(CAPItello-291):patient-reported outcomes from a phase 3，randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet Oncol.2024;25(9):1231-1244.doi:10.1016/S1470-2045(24)00373-5
张清媛教授
主任医师、二级教授、博士生导师
黑龙江省肿瘤防治研究所所长
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
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